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2023-09-01

有效的桥接疗法可改善CAR-T治疗R/R LBCL患者的临床结局





大B细胞淋巴瘤（LBCL）具有高度异质性和侵袭性，约40%的LBCL患者在一线治疗后进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）[1]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展[2]。


2021年6月22日，阿基仑赛注射液成为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者[3]。阿基仑赛注射液是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）Yescarta（Axi-cel）进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品[4]。2023年6月21日，阿基仑赛注射液二线新适应症上市申请获中国国家药监局正式批准，其适应症为一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL[5]。阿基仑赛注射液二线新适应症在中国的上市，成功推动了中国成人LBCL的治疗新进展，为更多一线免疫化疗无效或复发的患者带来了新希望。












文献导读

Roddie C, et al. Effective bridging therapy can improve CD19 CAR-T outcomes while maintaining safety in patients with large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2023 Jun 27;7(12):2872-2883. 


  • 早期识别可能从桥接治疗中获益的患者选择合适的桥接方案以达到提高CAR-T疗效的目的具有重要的临床意义。

  • 与桥接治疗后未缓解者相比，在桥接治疗后达到CR或PR的R/R LBCL患者在接受CAR-T治疗后疾病进展或死亡风险降低了42%。

  • R/R LBCL患者的桥接治疗方案应该精心规划，以缩小肿瘤包块和获得最佳的疾病缓解，从而改善CAR-T治疗相关的临床结局。

  • 桥接治疗后CR的患者与桥接治疗无应答患者接受CAR-T治疗后的CRS发生率相当，且在桥接治疗后CR患者中观察到了持久的缓解，意味着桥接治疗后CR患者接受CAR-T治疗是安全有效的。




研究背景

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗能使30%-40%的R/R LBCL达到持续缓解。基于此，美国食品与药品管理局（FDA）批准了CAR-T细胞产品Tisagenlecleucel（Tisa-cel）、Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）和Lisocabtagene maraleucel的上市[6]。


患者在CAR-T输注前肿瘤负荷过高通常提示着预后不良，因此许多临床医生倾向于在CAR-T治疗前进行桥接治疗（BT）以降低肿瘤负荷。桥接治疗是指在CAR-T细胞制备期间对患者进行的抗肿瘤治疗。如果在此期间疾病控制不佳，患者接受CAR-T治疗的意愿会受到影响，导致因未接受CAR-T输注而产生不良预后。Juliet研究中92%的患者，以及真实世界研究中约80%的患者均接受了桥接治疗，但是目前的桥接方案临床实践是根据患者和医生的偏好而不是已发表的证据来指导的。


桥接治疗后一部分患者能达到完全缓解。但目前关于无残留病灶情况下进行CAR-T治疗的疗效和安全性的发表数据有限。由于CAR-T有效治疗的最低肿瘤负荷或抗原阈值要求不明确，意味着临床医生在这种情况下会选择推迟进行CAR-T输注。因此，早期识别可能从桥接治疗中获益的患者，选择合适的桥接策略以达到提高CAR-T疗效的目的具有重要的临床意义。该研究的目标是确定哪些患者对桥接治疗有缓解（包括桥接治疗后达到完全缓解并进行CAR-T输注的患者），并比较不同桥接治疗方案对接受Axi-cel和Tisa-cel治疗患者组的疗效和安全性影响[6]。



研究方法

对2018年12月至2020年11月期间，英国国家CAR临床小组（NCCP）中登记的R/R LBCL患者的电子病历进行回顾性分析，报告了375例桥接治疗后接受Axi-cel或Tisa-cel单采的成人R/R LBCL患者的临床结局。本研究桥接治疗被定义为在白细胞单采和清淋环节之间进行的淋巴瘤定向治疗。桥接治疗被细分为无（无桥接）、仅皮质类固醇、化疗（CT）、放疗（RT）和联合模式治疗（CMT），即CT + RT。化疗进一步分为高剂量化疗（HDT）、低剂量化疗（LDT）和利妥昔单抗-苯达莫司汀- Polatuzumab（RBP）[6]。



研究结果

所有接受白细胞单采患者的人口统计学数据和桥接治疗方案

375例难治性LBCL患者接受了CD19 CAR-T白细胞单采，其中87%（326/375）接受了桥接治疗。大多数患者接受了化疗（CT）-桥接治疗，其中大多数（148/194；76.3%）只接受了一个周期的CT桥接治疗。所有接受白细胞单采并根据桥接治疗方案接受输注患者的基线人口统计数据如表1所示。


与无桥接治疗的患者对比，接受CT-桥接治疗的患者疾病分期为III/IV期（84.4% VS 69.9%；P=0.033）、结外病灶（≥1个部位，72.3% VS 41%；P<0.001），以及美国东部肿瘤协助组体能状态评分（ECOG PS）为1（62.4% VS 36.7%；P=0.001）的比例显著更高。与接受CT-桥接治疗的患者相比，RT-桥接治疗的患者III/IV期疾病的比例显著更少（P=0.024），乳酸脱氢酶 (LDH) 水平显著更低（P=0.039），结外病灶显著更少（P=0.041）。


表1 接受白细胞单采患者的人口统计数据

CMR，完全代谢缓解；DHL，双重打击淋巴瘤；DE，双表达；HCT-CI，造血细胞移植特异性合并症指数；PMBL，原发性纵隔B细胞淋巴瘤；SCT，干细胞移植；SD，疾病稳定；tFL，转化后的滤泡性淋巴瘤；THL，三重打击淋巴瘤；TE，三重表达；ULN，正常值上限。


高剂量化疗（HDT）（与低剂量化疗[LDT]相比）适用于较年轻的患者（中位年龄，53岁 VS 65岁；P=0.0016）和晚期疾病患者（III/IV期，91.7% VS 78.4%；P=0.029）以及“快速进展者”，即临床医生预测对桥接治疗无反应，预期寿命<3个月的患者（74.5% VS 41.7%；P<0.001）。与HDT组患者相比，接受利妥昔单抗-苯达莫司汀-Polatuzumab（RBP）的患者年龄较大，造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）评分（≥3）显著更高（15.8% VS 4.8%；P=0.015）。


自2019年6月起，通过早期获得药物计划，RBP是首选CT治疗方案（68.1% VS 6.1%）。2019年至2020年间，患者选择：老年患者（中位年龄62.5岁 VS 58岁；P=0.011）和不适合自体干细胞移植的患者（23.8% VS 15.6%；P=0.047），以及原发性难治性疾病患者（即R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱与泼尼松）难治）或“未缓解者”（即对CAR-T治疗前的所有疗法均难治）（49.7% VS 38.6%；P=0.036）也发生了变化，可能反映了RBP作为一种可耐受且有效的桥接治疗的可及性，以及临床医生对CAR-T治疗的信心和熟悉度不断增强[6]。


对桥接治疗的缓解以及其对CAR-T回输率的影响

接受RT-桥接治疗和RBP-桥接治疗患者的总缓解率（ORR）分别为65%和42%，高于LDT- 桥接治疗（18%）、HDT-桥接治疗（29%）和CMT- 桥接治疗（33%）。23例患者桥接治疗后达到CR：RT- 桥接治疗（n=4），CT- 桥接治疗（n=19）（其中RBP- 桥接治疗，n=11），分别有13例和8例患者接受了Axi-cel和Tisa-cel输注。接受HDT的患者中未接受CAR-T输注的比例高于其他队列的患者（30% VS 13%-18%），这主要是由于疾病进展 （PD）、中枢神经系统疾病复发或死亡。仅6例患者（RT，n=1；CT，n=4；CMT，n =1）死于非PD原因，大部分是感染（5/6例）。桥接治疗队列中白细胞单采和输注间的间隔无显著差异，但延迟≥8周大多是因为不良事件 (n=11) 和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）(n=10)，在接受过桥接治疗的患者中更常见（表2) [6]。


表2 对桥接治疗的缓解和CAR-T回输的可行性



根据桥接治疗方案和对桥接治疗的缓解情况分组的CAR-T治疗安全性

在桥接治疗患者中，细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、使用托珠单抗/糖皮质激素治疗或入住重症监护病房的发生率均无显著差异（表3）。CAR-T治疗后1个月≥G3血小板减少的发生率因桥接治疗方案不同具有显著差异（P<0.001），接受CT-桥接治疗的患者发生率最高（56.0%），无桥接治疗的患者为20.6%，其他桥接治疗组为10%-31.9%。桥接治疗组1个月≥G3中性粒细胞减少的发生率高于无桥接治疗组（40%-45% VS 27.3%；P=0.051），在CT-桥接治疗组中，与接受LDT-桥接治疗和RBP-桥接治疗的患者相比，HDT-桥接治疗患者的发生率显著更高（P=0.012；P=0.002）。在第3个月时无显著性差异[6]。


桥接治疗与非复发死亡率（NRM）不相关（表3）。尤其是，接受CT-桥接治疗的患者在1年内的NRM率与无桥接治疗患者相似（9.4% VS 8.0%）。Landmark分析显示，1个月时血小板减少与较高的NRM显著相关。1个月或3个月的中性粒细胞减少患者的NRM无显著差异[6]。


尽管肿瘤负荷减少，但桥接治疗后CR或部分缓解 (PR) 患者与未缓解者相比，≥G3 CRS的发生率、使用托珠单抗治疗或入住重症监护病房的发生率均无显著差异。桥接治疗未缓解者中≥G3 ICANS的发生率显著高于达到CR/PR的患者（21.7% VS 9.5%/6%；P=0.005），但组间皮质类固醇的使用情况相似（CR=45.2%；未缓解者=42.9%）[6]。


表3 根据桥接治疗方案分组的CAR-T治疗安全性


根据桥接治疗方案和对桥接治疗的反应，CAR-T的疗效如何

根据桥接治疗方案不同，3个月时CAR-T的ORR具有以下差异：RT-桥接治疗，64.8%；无桥接治疗，55%；CMT-桥接治疗，45.5%；CT-桥接治疗，44.6%；单独使用皮质类固醇，27.6%。1年PFS率分别为：无桥接治疗，46.0%（29.7%-60.9%）；类固醇-桥接治疗，23.7%（10.2%- 40.2%）；RT-桥接治疗，59.1%（44.8%-70.9%）；CT-桥接治疗，31.3%（23.9%-38.9%）；CMT-桥接治疗，45.5%（16.7%-70.7%）。1年OS率分别为：无桥接治疗，69.7%（51.4%-82.2%）；类固醇-桥接治疗，37.4%（20.2%-54.5%）；RT-桥接治疗，70.3%（55.4%-81.0%）；CT-桥接治疗，46.9%（38.1%-55.2%）；CMT，62.3%（27.8%-84.0%）（图1，图2；）[6]。

图1 根据不同桥接治疗方案分组的1年PFS率

图2 根据不同桥接治疗方案分组的1年OS率

在接受桥接治疗（不包括仅皮质类固醇）的患者中，桥接治疗后CR/PR者与未缓解者的1年PFS率分别为50.1%（39.6%-59.7%）和29.7%（21.3%-38.6%）（HR，0.55；95%CI，0.39-0.79；P=0.001），桥接治疗后CR/PR者与未缓解者的1年OS率为63.2%（51.5%-72.8%） VS 45.9%（35.9%-55.3%）（HR，0.51；95%CI，0.33-0.77；P=0.001）（图3，图4）。达到CR和PR患者的PFS和OS获益相似[6]。


图3 桥接治疗缓解者和未缓解者的1年PFS率

图4 桥接治疗缓解者和未缓解者的1年OS率


桥接治疗缓解情况对Axi-cel与Tisa-cel治疗结果的影响

在接受CAR-T输注的患者中（n=300），224例（74.7%）接受了Axi-cel，76例（25.3%）接受了Tisa-cel。Tisa-cel患者年龄明显较大，并且患大包块疾病和/或淋巴细胞水平低的可能性显著较低。接受Axi-cel或Tisa-cel治疗患者的PFS结果显示，CAR-T产品与桥接治疗缓解情况存在显著的相关性（P=0.006）（图5，图6）。桥接治疗患者情况对于接受Axi-cel治疗的患者，影响较小，未达到显著性（HR，0.68 -0.58；P=0.071），但对于接受Tisa-cel治疗的患者，桥接治疗未缓解者 (n=23) 与疾病复发均在12个月内显著相关（HR，0.22 -0.33；P<0.001）。对桥接治疗未缓解者的分析表明，接受Tisa-cel治疗的患者在输注后1、3和6个月时达到缓解的比例显著低于接受Axi-cel治疗的患者[6]。


图5 桥接治疗缓解者和未缓解者接受Axi-Cel输注后的PFS

图6 桥接治疗缓解者和未缓解者接受Tisa-Cel输注后的PFS


影响桥接治疗结果的因素以及CAR-T回输后与PFS相关的因素

多因素分析显示，RBP桥接方案（与LDT/HDT相比，总体缓解[OR]，2.21 -2.84；P=0.010)、对最后线治疗的缓解（OR，2.17 -3.11；P=0.023）以及不存在肿瘤大包块（直径>7.5cm，OR，0.49 -0.73；P=0.045）是桥接治疗后获得更高缓解可能性的独立相关因素[6]。


将对桥接治疗的缓解与其他预处理因素一起纳入多因素分析中，分析其与CAR-T治疗后R/R LBCL患者PFS的相关性。结果表明，与未缓解者相比，桥接治疗后达到CR或PR的患者疾病进展或死亡的风险降低42%（表4）[6]。


表4 多因素分析表：CAR-T回输前影响桥接治疗结果的因素以及CAR-T回输后与PFS相关的因素



小结

研究数据表明，桥接治疗是安全可行的，无论使用哪种桥接治疗方案，与桥接治疗后未缓解者相比，桥接治疗后达到CR或PR的R/R LBCL患者在接受CAR-T治疗后疾病进展或死亡的风险降低了42%。R/R LBCL患者的桥接治疗方案应该精心规划，以缩小肿瘤包块和获得最佳的疾病缓解，从而改善CAR-T治疗相关的临床结局。桥接治疗后CR的患者与桥接治疗无应答患者接受CAR-T治疗后的CRS发生率相当，且在桥接治疗后CR患者中观察到了持久的缓解，意味着桥接治疗后CR患者接受CAR-T治疗是安全有效的。如果患者接受过多次化疗并且出现了化疗耐药/复发，这可能增加了传统化疗救治或高剂量化疗的无效性。对于本研究中接受桥接治疗而未能缓解者，迫切需要寻找其它替代桥接方案，而类似来那度胺、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和针对B细胞抗原的双特异性抗体等药物在这个方面具有重要的前景。


免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。


审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.09-01 valid until 2025.09



供稿与审核：临床开发与医学部

参考文献

1. 张硕, 等. 白血病.淋巴瘤, 2021, 30(10):5.

2. 王方策, 等. 中华内科杂志, 2023,62(6):581-586.

3. 阿基仑赛注射液说明书.

4.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.

5. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230626133635185.html.

6. Roddie C, et al. Blood Adv. 2023 Jun 27;7(12):2872-2883.

                                                                                                                                                                                





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