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2023-09-08

ctDNA可提高Axi-cel治疗R/R LBCL后PET的特异性





大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤，大约有40%的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）[1]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展[2]。2021年6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）批准阿基仑赛注射液上市。该药品为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者[3]。2023年6月21日，阿基仑赛注射液二线新适应症上市申请获NMPA正式批准，其适应症为一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL[4]。












文献导读

Dean EA, et al. Circulating tumor DNA adds specificity to PET after axicabtagene ciloleucel in large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2023 Aug 22;7(16):4608-4618.


  • 代谢肿瘤体积 (MTV) 和循环肿瘤DNA（ctDNA）与Axi-cel治疗大B细胞淋巴瘤后1个月的疾病证据无相关性，表明CAR-T治疗后持续缓解。

  • ctDNA有助于解释 CAR-T细胞治疗后1个月PET的阳性结果，以无创的方式提高了缓解结果评估的准确性。




研究背景

靶向CD19 CAR-T疗法治疗R/R LBCL可达到良好的缓解率。CAR-T细胞治疗后1个月的缓解评估对于指导临床治疗决策至关重要。但由于氟代脱氧葡萄糖（FDG）亲和病变（肿瘤、感染和/或炎症）的特异性不足，18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）扫描成像的解读可能具有挑战性。尽管组织活检仍然是评估肿瘤的金标准，但仍希望以无创、高效、准确的方式识别肿瘤，以最大程度地减少患者的身心负担，并提高疾病管理水平[5]。


既往研究已经证明，代谢肿瘤体积 (MTV) 和循环肿瘤 DNA（ctDNA）均可以用于非侵入性地识别和量化肿瘤，并为CAR-T治疗后的临床缓解预测提供依据。本项回顾性分析旨在评估R/R LBCL患者接受Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗前后MTV和ctDNA的相关性，以阐明18F-FDG PET/CT中FDG摄取意义不明的非进展性病灶的病因[5]。



研究方法

2018年2月至2019年6月期间，在斯坦福大学、莫菲特癌症中心和马里兰大学医学中心的72例R/R LBCL患者接受了Axi-cel治疗。该研究评估了ctDNA在R/R LBCL患者中作为预后指标的作用。根据基线18F-FDG PET/CT扫描的可用数据，本次回顾性分析纳入了57例患者，作为完整队列。考虑到基线MTV最能准确代表治疗时的疾病情况，如果接受桥接治疗患者的基线18F-FDG PET/CT成像时间点超出PET-CT成像至Axi-cel输注的中位时间点，则从完整队列中排除，剩下的患者作为重点队列 (n=41) [5]。



研究结果

患者特征

所有患者的基线患者特征和临床结果见表1。基线18F-FDG PET/CT成像至CAR-T细胞治疗之间的中位时间为33天（范围，1-137天）。


表1 患者Axi-cel输注前的特征和临床结局

CRES，CAR-T细胞相关脑病综合征；CRP，C反应蛋白；CRS，细胞因子释放综合征；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；ECOG，美国东部肿瘤协作组体能状态；LDH，乳酸脱氢酶；IPI，国际预后指数；N/A，不适用；NOS，未另行说明；ORR，总体缓解率；ULN，正常值上限


生物标志物值和相关性

基线和可用的治疗后MTV和ctDNA值见表2。基线（n= 42）时扫描的中位时间为30 min（范围，8-217min），1个月（n= 47）的中位时间为8 min（范围，2-180min)，3个月（n= 35）为5 min（范围，2-145min）。每次扫描的时间与基线（rs 0.71，P<0.0001）、1个月（rs 0.81，P<0.0001）和3个月（rs 0.89，P<0.0001）的MTV存在显著相关性[5]。


表2 Axi-cel治疗前后特定时间点的ctDNA和MTV值


将基线、Axi-cel治疗后1个月和3个月的MTV和ctDNA值相关联。基线时，完整队列中，MTV与ctDNA的相关性较弱（rs 0.38，P=0.004）；但在重点队列中，相关性变得更强（rs 0.61，P<0.0001）（图1，图2）。


图1 完整队列中，基线MTV与ctDNA的相关性

图2 重点队列中，基线MTV与ctDNA的相关性


研究还评估了桥接治疗对基线肿瘤负荷的影响。对于23例在基线成像后接受桥接治疗的患者，MTV和ctDNA无相关性（rs 0.08，P=0.71）。但对于34例未接受桥接治疗或在基线成像前接受桥接治疗的患者，MTV和ctDNA存在显著相关性（rs 0.57，P=0.0004）。基线扫描与Axi-cel治疗之间的时间也可能影响了MTV和ctDNA的相关性，在临近Axi-cel治疗时进行扫描，MTV和ctDNA存在显著相关性，但在其他情况下则不存在相关性（四分位数 (Q) 1，rs 0.78，P=0.0008；Q2，rs 0.58，P=0.0296；Q3，rs 0.075，P=0.79；Q4，rs -0.066，P=0.82）。在CAR-T细胞治疗后1个月，完整队列中（n=53），MTV与ctDNA呈中度正相关（rs 0.59，P<0.0001）（图3）[5]。


图3 Axi-cel治疗后1个月，完整队列中MTV与ctDNA的相关性


3个月时，完整队列中（n=37）中，MTV与ctDNA的相关性最强（rs 0.89，P<0.0001）（图4）[5]。


图4 Axi-cel治疗后3个月，完整队列中MTV与ctDNA的相关性


当排除MTV和ctDNA检测不到的患者时，Axi-cel治疗后1个月时，队列中（n=33）的MTV和ctDNA不存在显著相关性（n=33）（rs 0.28，P=0.11）（图5），但在3个月时（n=15），MTV和ctDNA仍然存在显著相关性（rs 0.79，P=0.0007）（图6）[5]。


图5 Axi-cel治疗后1个月，有疾病证据的患者MTV与ctDNA的相关性

图6 Axi-cel治疗后3个月，有疾病证据的患者MTV与ctDNA的相关性


研究进一步评估了在三个时间点获得的MTV与所有ctDNA值之间的关系。重点队列中，基线MTV与清淋前的ctDNA相关性最强（r 0.61，P<0.0001）。与之后的时间点相比，第1个月的相关性变化更大（图7）。


图7 基线至第28天，不同时间点重点队列中，基线MTV与ctDNA的相关性


第28天后的相关性总体上较差（图8）。完整队列中，第1个月的MTV与第28天的ctDNA相关性最佳（n=53）（rs 0.60，P<0.0001）（图9），第3个月的MTV与第90天的ctDNA相关性最佳（n=37）（rs 0.89，P<0.0001）（图10）[5]。


图8 重点队列中，基线MTV与ctDNA的相关性

图9 Axi-cel治疗后1个月，重点队列中，基线MTV与ctDNA的相关性

图10 Axi-cel治疗后3个月，重点队列中，基线MTV与ctDNA的相关性


基线生物标志物与生存率的相关性

基线时，重点队列中，32例患者MTV较低（范围，2.3-145.86 mL)，9例患者MTV较高（范围，166.18-2106.56 mL）；24例患者ctDNA较低（范围，0-98.16 Lg/mL），17例患者ctDNA较高（范围，127.92-6542.75 Lg/mL)。与高MTV和高ctDNA相比，低MTV和低ctDNA与更好的PFS（HR=0.17，95%CI，0.03-0.71，P<0.0001；HR=0.11, 95%CI，0.04-0.3, P<0.0001）和OS（HR=0.19, 95%CI，0.04-0.8, P=0.0003；HR=0.13, 95%CI, 0.04-0.39, P=0.0002）显著相关。低MTV/低ctDNA患者（低风险组）的生存期优于低MTV/高ctDNA、高MTV/低ctDNA患者（中风险组）或高MTV/高ctDNA患者（高风险组）的患者（图11，图12）[5]。


图11 重点队列中，根据MTV/ctDNA分组的PFS

图12 重点队列中，根据MTV/ctDNA分组的OS


淋巴瘤患者的缓解情况和疾病进展的模式

从基线到1个月，51例患者的影像学结果显示MTV下降（n=56），MTV中位数下降47.78 mL（范围，1.91-2251 mL）。1例部分缓解（PR）患者的第30天扫描结果无法回顾。4例患者出现疾病进展（PD），2例患者疾病稳定（SD）（其中1例MTV增加，另1例MTV降低）。19例患者的扫描结果可在进展时回顾，与既往扫描结果相比，15例患者的MTV增加>50%，除病灶中FDG摄取的增加之外，其中一半患者出现新病灶[5]。


随着时间的推移，Axi-cel治疗的缓解情况见图13。Axi-cel治疗1个月，28例患者达到完全缓解（CR）：5例患者为ctDNA阳性，其中2例患者出现PD；21例患者为ctDNA阴性，其中14例保持CR；2例保持CR的患者没有可用的ctDNA值。在同一评估时间点，25例患者处于PR状态：14例为ctDNA阳性，其中13例出现PD；8例为ctDNA阴性，其中6例转化为CR；1例PD患者没有可用的ctDNA值。2例SD患者：其中1例ctDNA阳性患者在3个月后出现PD，另1例ctDNA阴性患者在1年后达到CR。所有4例在1个月时出现PD的患者均为ctDNA阳性[5]。


图13 随着时间的推移，Axi-cel治疗的缓解情况


对于1个月时有疾病证据的患者（n=33），19例患者同时检测到MTV和ctDNA，其中18例出现PD（1个月，n=4；3个月，n=13；6个月，n=1），1例在3个月时达到CR。9例患者可检测到MTV但不可检测到ctDNA，其中7例达到CR（1个月，n=1；3个月，n=3；6个月，n=2；1年，n=1），2例在3个月出现PD。33例患者中的其余5例患者不可检测到MTV但可检测到ctDNA，3例保持CR，2例出现PD（3个月，n=1；1年，n=1）[5]。



研究结论

血浆ctDNA检测可作为Axi-cel治疗后1个月标准18F-FDG PET/CT扫描成像检测的重要补充检测方法，以无创的方式提高了LBCL患者接受CAR T细胞治疗后缓解结果评估的准确性。Axi-cel治疗后1个月PET扫描时非进展性高代谢病灶提示持续的CAR-T治疗缓解，通过同时检测ctDNA可以阐明病灶的组成。


免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。


审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.09-08 valid until 2025.09



供稿与审核：临床开发与医学部

参考文献

1.张硕, 等. 白血病.淋巴瘤, 2021, 30(10):5.

2.王方策, 等. 中华内科杂志, 2023,62(6):581-586. 

3.阿基仑赛注射液说明书.

4.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230626133635185.html.

5.Dean EA, et al. Blood Adv. 2023 Aug 22;7(16):4608-4618.






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