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2023-08-18

真实世界中白细胞单采至输注时间对接受Axi-cel治疗R/R LBCL患者结局的影响





大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤1，大约有40%的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）2。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展3。













文献导读

Frederick L.Locke, et al.2022 ASH. Poster#3345. Real-world lmpact of Time From Leukapheresis to lnfusion (vein-to-vein Time) in Patients With Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma Treated With Axicabtagene Ciloleucel4.


  • 本项真实世界分析中，较短的“白细胞单采至输注（静脉-静脉）”时间与Axi-cel输注后更好的CR率、OS和持续性血小板减少风险下降相关。


  • 接受Axi-cel治疗患者的“静脉-静脉”时间较短与结局改善相关。


  • 研究结果强调了在CAR-T治疗过程中，缩短“静脉-静脉”时间的重要性。




研究背景

Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）是一种自体抗CD19 CAR-T疗法，已在美国以及全球其他多个国家获得批准，用于治疗二线及以上系统治疗后的R/R LBCL成人患者，以及一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫疗法后12个月内复发的LBCL成人患者5,6。


临床研究表明，与R/R LBCL标准疗法相比，Axi-cel具有良好的疗效7,8。与其他CAR-T细胞产品相比，白细胞单采至Axi-cel回输到患者体内（“静脉-静脉”时间）的中位等待时间更短。Axi-cel和Tisagenleceucel的真实世界数据显示，Axi-cel的中位“静脉-静脉”时间为28天，Tisagenlecleucel为45天，而临床研究中lisocabtagene maraleucel的中位“静脉-静脉”时间为36-37天9-12。一项基于JULIET试验的研究表明，缩短CAR-T细胞治疗等待时间与疗效改善相关13。一项比较美国和欧盟CAR-T治疗R/R LBCL患者预后的研究表明，相对较长的“静脉-静脉”时间是欧盟患者生存结局较差的影响因素之一14。



研究方法

这项研究回顾性分析了2017年10月至2020年8月期间，在国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）登记的美国79个中心，二线及以上系统治疗后的R/R LBCL患者接受商业Axi-cel治疗的数据。旨在评估“静脉-静脉”时间对真实世界中Axi-cel治疗R/R LBCL患者结局的影响。研究的疗效终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；安全性终点为细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)、持续性中性粒细胞减少症以及持续性血小板减少症4。



研究结果

截至2022年5月4日，共纳入1497例R/R LBCL患者，其中1383例患者被纳入研究分析。114例患者因以下原因被排除在分析之外：既往非移植细胞治疗（n=30）、原发性中枢神经系统淋巴瘤或其他B细胞淋巴瘤（n=23）、合并症数据缺失（n=43）、白细胞单采日期未知或异常（在淋巴细胞清除化疗前≤2天或在输注前≥144天；n=13)，未进行随访(n=5)。本次分析中Axi-cel的中位“静脉-静脉”时间为27天（四分位距，26-32天）。无论患者性别、种族/民族、疾病组织学、美国东部肿瘤协助组体能状态评分（ECOG PS）或化疗敏感性如何，“静脉-静脉”时间均一致（表1）。“静脉-静脉”时间较短的患者似乎更年轻且出现合并症可能性较小；“静脉-静脉”时间≥40天的患者接受更多的前期治疗并且接受桥接治疗的可能性较大4。


表1 根据“静脉-静脉”时间分组的基线特征



a百分比基于未缺失病例；b不包括既往移植；c根据造血细胞移植特异性合并症指数定义


中位随访时间为24.2个月，“静脉-静脉”时间<28天、≥28天至＜40天以及≥40天患者的CR率分别为60%、61%和50%（ORR分别为77%、77%和70%）（图2）4。


图1 根据“静脉-静脉”时间分组的缓解率


调整其他关键预后因素后，“静脉-静脉”时间≥40天的患者与“静脉-静脉”时间较短的患者相比，CR率显著降低。“静脉-静脉”时间≥40天 vs <28天：OR，0.61（95%CI，0.42-0.90）；“静脉-静脉”时间≥40天 vs ≥28至<40天：OR，0.66（95%CI，0.45-0.97）（图2）4。


图2 校正后的ORR和CR比值比


逐步选择和多因素校正的协变量包括年龄、性别、种族、民族、输注前的ECOG体能状态，合并症（肺心/脑血管心脏瓣膜疾病、肝和肾、组织学转化、初始诊断时的疾病特征（双重/三重打击、疾病阶段、LDH升高和>1个结外受累）、输注前的化疗敏感性、既往治疗线数、既往 HCT、输注年份、从初始诊断到输注的时间以及桥接治疗的使用。HCT，造血细胞移植；LDH，乳酸脱氢酶；OR，比值比；基于统计Cox模型调整PFS、OS和DOR，以平衡基线特征的差异。敏感性分析比较了“静脉-静脉”时间＜36天与≥36天患者的结局，以评估主要分析中使用“静脉-静脉”时间分组的有效性。


结果显示，在CR/PR患者中，“静脉-静脉”时间<28天患者12个月的DOR为61%，“静脉-静脉”时间≥28至<40天患者为60%，“静脉-静脉”时间≥40天患者为61%4。DOR的敏感性分析与主要分析一致。


与“静脉-静脉”时间<28天或≥28天至<40天的患者相比，“静脉-静脉”时间≥40天患者调整后24个月的PFS和OS似乎较低。OS和PFS的敏感性分析与主要分析一致，“静脉-静脉”时间≥36天患者的OS显著短于“静脉-静脉”时间<36天的患者（HR，1.25；95%Cl，1.02-1.53）4。


校正其他关键预后因素后，基于未分层Cox模型，与“静脉-静脉”时间较短的患者相比，“静脉-静脉”时间≥40天的患者的OS显著较低。“静脉-静脉”时间≥40天 vs <28天：HR，1.33（95%CI，1.05-1.70）。“静脉-静脉”时间≥40天 vs ≥28天至<40天：HR，1.36（95%CI，1.06-1.74）4。


图3 根据“静脉-静脉”时间分组的校正后

PFS、OS和DOR


无论“静脉-静脉”时间如何，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 和持续性中性粒细胞减少症发生率均一致（图4）。“静脉-静脉”时间较长的患者更可能经历持续性血小板减少症；无论“静脉-静脉”时间如何，大多数CRS和ICANS在发病后21天内缓解4（图5）。


图4 CRS、ICANS和持续性血细胞减少症发生率


图5 CRS和ICANS均在发病后21天内缓解


在安全性结果的多变量分析中，“静脉-静脉”时间<28天与≥28至<40天患者的≥3级CRS和lCANS发生率无显著差异（图6）。“静脉-静脉”时间≥28至<40天的患者相比，“静脉-静脉”时间<28天患者的任意级别lCANS发生率更高（OR，1.34；95%Cl，1.06-1.71）。在第30天仍存活的患者中，与“静脉-静脉”时间<28天的患者相比，“静脉-静脉”时间≥28至<40天患者（OR，1.44；95%Cl，1.07-1.92）和“静脉-静脉”时间≥40天患者（OR，1.95；95%Cl，1.29-2.95）的持续性血小板减少症发生率均更高。


图6 多因素分析显示的Axi-cel治疗的安全性结局



研究结论

本项真实世界分析中，大多数R/R LBCL患者在白细胞单采后5周内接受Axi-cel输注，研究结果显示，即使在校正关键预后因素后，较短的“静脉-静脉”时间与Axi-cel输注后更好的CR率、OS和持续性血小板减少风险下降相关；但“静脉-静脉”时间<28天的患者任意级别ICANS发生率可能更高。研究结果表明，接受Axi-cel治疗患者的“静脉-静脉”时间较短与结局改善相关，同时研究结果强调了缩短“静脉-静脉”时间的重要性。仍需要其他研究确定可能导致输注延迟的因素。


免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。


审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.08-18 valid until 2025.08



供稿与审核：临床开发与医学部

参考文献

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4. Frederick L.Locke, et al. 2022 ASH. Poster #3345.

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