CAR-T细胞治疗的全程管理之ICANS管理
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗在血液肿瘤，尤其是淋巴瘤中取得了优异疗效[1]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）Yescarta®（Axi-cel）进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品，是中国首个获国家药品监督管理局（NMPA）批准的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者[2]。2022年10月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE，NMPA）公示奕凯达®治疗LBCL二线适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL”）在中国的上市注册申请被纳入优先审评[3]。期待奕凯达®二线新适应症能够加速获批，让更多中国LBCL患者与家庭获益。
目前临床诊断和治疗中，更广泛认可和使用免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）命名CAR-T细胞治疗相关神经系统毒副反应[4]。ICANS定义为CAR-T细胞在内的免疫治疗导致的内源性或外源性T细胞和（或）其他免疫效应细胞激活或参与并影响中枢神经系统的病理过程[4]，是CAR-T细胞治疗后可能会发生的第二大并发症[5]，其发生率为20%~60%，严重ICANS（≥3级）的发生率为12%~30%[6]。ICANS通常在细胞因子释放综合征（CRS）之后发生，且经常发生在CRS缓解后，对托珠单抗疗效不佳，因此将ICANS与CRS视为两个独立的不良反应[1]。
ICANS的临床特征
ICANS的症状或体征呈进行性发展，包括失语、意识水平变化、认知功能受损、运动减弱、癫痫和脑水肿等，其中表达性失语是ICANS的特异性症状[1]。ICANS的具体临床特征可参考表1[7]。
表1 ICANS的临床特征[7]
*疾病类型：急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等[8]。
#疾病负担：肿瘤负荷、肿瘤临床分期、累及器官的损伤程度等[8]。
ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；IFN-γ，干扰素-γ；IL-15，白细胞介素-15；IL-6，白细胞介素-6；IL-10，白细胞介素-10；GM-CSF，粒-巨噬细胞集落刺激因子；IL-1RA，白细胞介素-1受体A；IL-2，白细胞介素-2；IP-10，干扰素诱导蛋白-10；IL-1β，白细胞介素-1β；IL-8，白细胞介素-8；TNF，肿瘤坏死因子；CSF，集落刺激因子；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；CRS，细胞因子释放综合征；ALL，急性淋巴细胞白细胞。
ICANS的分级
目前应用最为广泛的ICANS分级体系为美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）分级系统，需要综合神经系统评估（免疫效应细胞相关脑病(ICE)评分或康奈尔儿童谵妄量表(CAPD)评分）及神经系统症状和体征进行判断（表2-4）。ICANS分级由最严重的事件决定，如：ICE评分为3分的完全性失语患者归类为3级ICANS；ICE评分为0分且不能唤醒的患者归类为4级ICANS[9]。
表2 ASTCT提出的ICANS分级系统[9]
ASTCT，美国移植和细胞治疗学会；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；ICE，免疫效应细胞相关脑病；CAPD，康奈尔儿童谵妄量表；N/A，不适用。
表3 针对≥12岁儿童或成人的神经系统毒性评估采用ICE评分表[9]
ICE，免疫效应细胞相关脑病
表4 针对＜12岁儿童的神经系统毒性评估采用CAPD评分表[9]
CAPD，康奈尔儿童谵妄量表
ICANS的处理方法
CSCO CAR-T细胞治疗恶性血液病及免疫靶向治疗相关感染管理指南（2022版）（以下简称“CSCO指南”）与NCCN免疫治疗相关毒性管理指南（2023.V1）（以下简称“NCCN指南”）推荐的ICANS处理方法详见表5与表6[10][11]。不同患者、不同产品的ICANS临床表现不同，建议各中心根据具体情况调整用药[10]。
表5 2022CSCO指南推荐：ICANS的处理方法[10]
CSCO，中国临床肿瘤学会；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；MRI，磁共振成像；CT，电子计算机断层扫描；CRS，细胞因子释放综合征；ICU，重症监护病房；IL-6，白细胞介素-6。
表6 2023NCCN指南推荐：ICANS的处理方法[11]
†接受Axi-cel治疗后发生3级ICANS的患者，推荐“甲泼尼龙1g/d×3-5d”。
NCCN，美国国立综合癌症网络；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；CRS，细胞因子释放综合征；IV，静脉输注；IL-6，白细胞介素-6；ICU，重症监护病房；MRI，磁共振成像；CT，电子计算机断层扫描；EEG，脑电图。
CSCO指南强调，由于托珠单抗与IL-6结合后导致血清游离IL-6水平升高，进一步增加脑脊液中IL-6浓度有可能加重神经毒性。在ICANS的处理过程中，糖皮质激素的使用较托珠单抗更重要[10]。NCCN指南强调，接受激素治疗的ICANS患者，应考虑抗真菌预防治疗[11]。
此外，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）、EBMT与国际细胞疗法协会（ISCT）联合认证委员会（JACIE）和欧洲血液学协会（EHA）更新的关于成人/儿童CAR-T细胞治疗的临床最佳实践建议（2021版）指出，对于2级ICANS快速消退的患者，不需要暂停营养或转用静脉输注[6]。
总结
CAR-T细胞治疗对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者是一种潜在的治愈疗法，极大改善了淋巴瘤的治疗结局。ICANS是CAR-T细胞治疗后常见的并发症之一，其症状呈进行性发展，早诊断、早预防是管理ICANS的重要手段。为了提升接受CAR-T细胞治疗的淋巴瘤患者的生存获益，更应重视如何预防与解决CAR-T细胞治疗相关不良反应，提高CAR-T细胞治疗的安全性，为更多患者带来获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.04-28 valid until 2025.04
供稿与审核：临床开发部
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