ZUMA-7研究解读：Axi-cel作为大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗方案
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤[1]。大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）[2]。阿基仑赛注射液是中国首个获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品[3]，并且获得了CSCO指南（2022年版）和NCCN（2023.V2）的双重推荐[4][5]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）CAR-T产品Yescarta®（Axi-cel）进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T药物，为R/R LBCL患者带来了全新的治疗选择。
基于关键性注册研究ZUMA-7的研究结果，2022年4月，美国FDA批准Axi-cel新适应症，用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者的治疗[6]；2022年10月，欧洲药品管理局（EMA）也批准了新适应症，用于一线免疫化疗后12个月内复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）成人患者的治疗[7]。从≥三线治疗到二线治疗，Axi-cel再一次突破LBCL患者的治疗瓶颈。2022年10月14日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE，NMPA）公示奕凯达®治疗LBCL二线适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤”）在中国的上市注册申请拟被纳入优先审评[8]。
ZUMA-7研究是一项国际、多中心、随机、Ⅲ期临床试验, 通过比较Axi-cel治疗与既往标准治疗（SOC）的疗效与安全性，评估了Axi-cel治疗作为LBCL二线治疗的生存获益[9]。
一、研究设计
本研究的纳入标准为18岁及以上的R/R LBCL患者，复发定义为完成一线化学免疫治疗（包括抗CD20单克隆抗体和含蒽环类方案）后12个月内复发、患者计划进行高剂量化疗与自体干细胞移植（HDT-ASCT）。难治定义为一线治疗后无明显缓解。所有患者按1:1的比例随机分组，分别接受Axi-cel治疗方案或SOC方案。
研究主要终点为无事件生存期（EFS），关键次要终点是缓解率和总生存期（OS），并进行安全性评估。
二、研究结果
2018年1月25日至2019年10月4日期间，总共纳入来自全球77家医疗机构的359例患者，按1:1的比例随机分为Axi-cel治疗组和SOC组（180例 vs 179例，表1）。截至2021年3月18日，中位随访时间为24.9个月。所有患者的平均年龄为59岁，其中高龄（≥65岁）患者109例（30%），男性患者237例（66%），ECOG评分为1分的患者164例（46%），乳酸脱氢酶水平升高的患者195例（54%）。
Axi-cel治疗组中，170例（94%）患者接受了Axi-cel治疗，65例（35%）患者接受了糖皮质激素桥接治疗。SOC组中，168例（94%）患者接受了铂类挽救化疗，64例（36%）接受了高剂量化疗与ASCT。
表1 患者特征
SOC，标准治疗；ECOG，东部肿瘤协作组；IPI，国际预后指数；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；HGBL,NOS，高级别B细胞淋巴瘤，非特指；HGBL，高级别B细胞淋巴瘤；LDH，乳酸脱氢酶。
Axi-cel治疗组与SOC组的中位EFS分别为8.3个月（95% CI,4.5-15.8）与2.0个月（95% CI,1.6-2.8），Axi-cel治疗组EFS的改善是既往标准二线治疗的4倍（8.3个月 v 2.0个月）。EFS生存曲线表明，Axi-cel治疗组的24个月EFS率显著优于SOC组，是既往标准二线治疗的2.5倍（41% vs 16%，风险比为0.40；95% CI,0.31-0.51；p＜0.001，图1）。
图1 Axi-cel治疗组与SOC组的EFS生存曲线图
Axi-cel治疗组的客观缓解率（ORR）显著高于SOC组（83% vs 50%，p＜0.001）。Axi-cel治疗组中达到完全缓解（CR）的患者占比为65%，SOC组为32%（图2）
图2 Axi-cel治疗组与SOC组的缓解率
ORR，客观缓解率；PD，疾病进展；SD，疾病稳定；SOC，标准治疗
Axi-cel治疗组未达到中位OS，SOC组的中位OS为35.1个月（图3）。中期分析中, Axi-cel治疗组与SOC组的2年估计总生存率分别为61%和52%。
图3 Axi-cel治疗组与SOC组的OS生存曲线图
所有接受治疗的患者均发生过至少一次不良事件（表2）。最常见的3级及以上的不良事件（AE）为中性粒细胞减少，Axi-cel治疗组与SOC组的发生率分别为69%和41%。Axi-cel治疗组与SOC组的严重不良事件发生率分别为50%与46%。Axi-cel治疗组中有11例（6%）患者发生3级及以上细胞因子释放综合征（CRS），36例（21%）患者发生3级及以上神经系统事件（NE），均未发生CRS或NE相关的死亡事件。
表2 常见的不良事件发生率
AE，不良事件；CRS，细胞因子释放综合征；NE，神经系统事件。
小结
与既往二线SOC方案相比，Axi-cel作为大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗方案疗效显著优于标准疗法。Axi-cel治疗显著改善了R/R LBCL患者的无事件生存期和缓解率。Axi-cel安全性可控，与既往难治性LBCL的研究结果一致。期待奕凯达®二线新适应症在中国早日获批，为更多中国LBCL患者和家庭带来新希望！
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.03-03 valid until 2025.03
供稿与审核：临床开发部
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