CAR-T细胞治疗的全程管理之清淋预处理
嵌合受体抗原T细胞（CAR-T）免疫疗法作为一种有前景的新治疗方法，可通过靶向不同的抗原，治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）、惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和多发性骨髓瘤（MM）等血液系统恶性肿瘤且具有良好疗效[1]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是中国首个获NMPA批准的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBC，NOS）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL（TFL）[2]。2022年10月，奕凯达®二线R/R LBCL新适应症注册上市申请被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入优先审评，用于治疗一线免疫化疗无效或一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL患者[3]。目前，奕凯达®在国内的二线新适应症上市申请仍在受理阶段，非常期待其二线新适应症能够加速获批，让更多中国LBCL患者更早获益。
CAR-T治疗的疗效受到多种因素的影响，包括CAR-T的制备、在体内的扩增和杀伤，以及疾病类型、疾病状态、输注前预处理方案等。CAR-T细胞输注前接受淋巴细胞清除等预处理方案，可以提高CAR-T治疗的疗效[1]。清淋预处理通常在CAR-T细胞输注前一周进行[4]。
一、清淋预处理的作用
CAR-T输注前的清淋预处理，主要是通过细胞毒性的化疗或放疗，清除患者体内的淋巴细胞[1]。清淋预处理可能是通过消除调节性T细胞为CAR-T细胞在体内的扩增和存活创造了一个“有利”的环境。此外，还可以上调肿瘤免疫原性并改善疾病控制[5]。其预处理的强度与输注CAR-T在患者体内的存活时间及CAR-T疗效密切相关[1]。
二、清淋预处理的注意事项
清淋应在CAR-T产品制备完成后进行，一般在CAR-T输注前一周，清林预处理后至少休息2天。如果CAR-T输注延迟≥ 4 周，建议重复清淋，同时考虑患者健康状况、血细胞计数和既往氟达拉滨暴露情况。清淋预处理的潜在并发症包括全血细胞减少、免疫抑制、感染、神经毒性、出血性膀胱炎、心包炎和继发性恶性肿瘤，肾损伤或肝损伤，患者应及时适当调整剂量。清淋预处理前应对患者进行相关检查（表1）[4]。
表1. 启动清淋预处理前的检查表
ALC：淋巴细胞绝对值计数；ALT：谷丙转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；CRS：细胞因子释放综合征；EBMT：欧洲血液和骨髓移植学会；ECG：心电图；EHA：欧洲血液学协会；GvHD：移植物抗宿主病；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征；LD：淋巴耗竭调理；LP：腰椎穿刺；NT-proBNP：N-末端促脑利钠肽；PET-CT：正电子发射断层扫描计算机断层扫描；TTE，经胸超声心动图；ULN：正常上限；VoD：肝小静脉闭赛综合症；WBC：白细胞计数
三、清淋预处理方案的选择及相关不良反应
3.1 清淋预处理方案
目前研究中常用的清淋预处理方案包括环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、苯达莫司汀、阿糖胞苷等化疗和全身放射疗法等，但CAR-T治疗清淋预处理方案的最佳选择、最适宜剂量等，尚无明确结论 [1]。其中，氟达拉滨和环磷酰胺是广泛使用的清淋预处理方案 [4]。2022中国临床肿瘤学会（CSCO）CAR-T治疗恶性血液病指南原则推荐清淋化疗方案如下（表2）[6]。阿基仑赛注射液的标准清淋化疗的预处理方案为输注前的第5、4和3天静脉输注环磷酰胺500 mg/m2和氟达拉滨30mg/m2[2]。
表2. 清淋化疗方案
3.2 清淋预处理方案的相关不良反应及处理措施
3.2.1 血细胞减少症
应用氟达拉滨和环磷酰胺等清淋预处理方案和接受CAR-T细胞治疗是血细胞减少的原因，常常发生在 CAR-T细胞输注3个月内[7]。血小板减少症的处理按分级治疗原则（表3）[8]。
表3. 血细胞减少症的管理推荐（2021 ASCO 指南）
CBC ：全血细胞计数
3.2.2 神经毒性反应
清淋预处理化疗方案的选择和剂量与CAR-T治疗后患者的神经毒性反应的发生具有相关性。研究显示，大剂量氟达拉滨+环磷酰胺预处理方案导致白细胞介素（IL）-10、IL-15水平增高，除与疾病缓解有关外，也与CAR-T治疗后神经毒性反应的发生有关[1]。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）临床处理主要根据评分量表进行分层治疗（图1）[9]。
图1. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征
（ICANS）的分级与治疗流程
EEG：脑电图；CSF：脑脊液；ICU：重症监护病房
3.2.3 恶心、呕吐等不良反应
接受以环磷酰胺等药物进行CAR-T免疫疗法预处理的患者，可能出现恶心、呕吐等不良反应。目前，临床上常采用类固醇联用5-羟色胺（5-HT)３拮抗剂治疗。此外，输注CAR-T后，应避免使用具有镇静作用的止吐药物, 以免干扰对患者精神状态的评估[1]。
四、总结
CAR-T输注前的清淋预处理通过消除调节性T细胞为CAR-T细胞在体内的扩增和存活创造了一个“有利”的环境。环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、苯达莫司汀、阿糖胞苷是目前研究中常用的预处理药物，也有研究使用全身放射疗法。但清淋预处理的最佳选择、最适宜剂量等，尚无明确结论。清淋预处理方案可能会导致患者出现血细胞减少症、神经毒性反应、恶心、呕吐等不良反应，一旦发生不良反应须及时对症处理。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.03-10 valid until 2025.03
供稿与审核：临床开发部
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