ZUMA-7亚组分析：在≥65岁大B细胞淋巴瘤患者中，Axi-cel二线治疗的临床获益优于标准治疗
大B细胞淋巴瘤（LBCL）具有高度异质性和侵袭性，约40%的LBCL患者在一线治疗后进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）[1]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是中国首个获国家药品监督管理局（NMPA）批准的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者[2]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）Yescarta® (Axi-cel)进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。基于关键性注册研究ZUMA-7的研究结果，2022年4月，美国FDA率先批准Axi-cel二线LBCL适应症，用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者的治疗[3]。2022年10月，奕凯达®二线R/R LBCL新适应症注册上市申请被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评，用于治疗一线免疫化疗无效或一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL患者[4]。目前，奕凯达®在国内的二线新适应症上市申请仍在受理阶段，非常期待其二线新适应症能够加速获批，让更多中国LBCL患者更早获益。
2023年3月31日，《Clinical Cancer Research》发表了ZUMA-7研究中≥65岁R/R LBCL患者亚组的分析结果，旨在评估比较≥65岁R/R LBCL患者亚组接受二线Axi-cel与标准治疗（SOC）的临床结局和患者报告结局（PRO）[5]。
研究背景
老年R/R LBCL患者通常生存结局较差。鉴于二线标准治疗（SOC）的毒性风险增加，老年R/R LBCL患者无法耐受，且SOC治疗后患者生活质量（QoL）也会显著降低。因此老年R/R LBCL患者对有效和可耐受的根治性治疗需求仍未得到满足[5]。
ZUMA-7研究头对头比较了二线Axi-cel和既往SOC治疗R/R LBCL的疗效与安全性，证实了Axi-cel治疗作为LBCL二线治疗的生存获益。在ZUMA-7的主要分析中，与SOC组相比，Axi-cel治疗组无事件生存期（EFS）的改善是SOC组的4倍（8.3 VS 2.0个月，HR=0.398，P<0.0001)、Axi-cel治疗组的24个月EFS率是SOC组的2.5倍（40.5% VS 16.3%）。此外Axi-cel的不良事件（AE）特征与既往难治性LBCL患者的研究结果一致。QoL是患者选择治疗方案时的重要考虑因素，也是老年患者的决定因素；ZUMA-7研究中，与SOC组相比，Axi-cel治疗组患者的QoL也显著改善[5]。
研究设计
研究纳入一线化学免疫治疗后12个月内难治或复发的LBCL患者，随机（1:1）分配至Axi-cel组或SOC组（根据对一线治疗的反应和二线年龄校正的国际预后指数（sAAIPI）进行分层治疗：所有患者接受2-3个周期的化学免疫疗法，对化学免疫治疗后达到完全或部分缓解（CR/PR）的患者进行高剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT-ASCT）。主要终点是EFS；次要终点包括安全性和PRO[5]。
研究结果
在ZUMA-7研究的359例患者中，109例患者≥65岁（Axi-cel组：n=51；SOC组：n=58）。其中，53例患者为≥70岁（Axi-cel组：n=26；SOC组：n=27）。截至2021年3月18日，中位随访时间为24.3个月。在总体人群中，≥65岁患者亚组的中位年龄为69岁（范围，65-81岁），70%的患者为原发性难治性疾病（表1）[5]。
≥65岁患者的Axi-cel生产成功率为100%。随机分至Axi-cel组的51例患者中，49例（96%）接受Axi-cel治疗。在随机分至SOC组的58例患者中，55例（95%）启动二线化疗免疫治疗，仅20例（34%）接受HDT-ASCT。在≥70岁的患者中，Axi-cel组24例（92%）接受Axi-cel治疗，SOC组6例（22%）接受HDT-ASCT[5]。
表1 ≥65岁患者的基线特征
疗效
Axi-cel组≥65岁患者EFS（主要终点）显著优于SOC组（HR=0.276；P<0.0001；图1A），中位EFS分别为21.5个月[95%CI，5.0个月-不可估计（NE）]和2.5个月（95%CI，1.6-3.2个月）。Axi-cel组24个月的EFS率为47.8％（95％CI，33.2%-61.0%），SOC组为15.1％（95％CI，7.1%-25.8%）。Axi-cel组≥70岁患者12个月的EFS率为42.3％（95％CI，23.5%-60.0%），SOC组为3.7％（95％CI，0.3%-15.9%）。多变量分析显示，校正基线特征差异后，EFS结果与上述结果相似（HR=0.23；95％CI，0.12-0.45；P<0.0001）[5]。
图1A ≥65岁患者的EFS
Axi-cel组≥65岁患者的最佳客观缓解率（ORR）显著优于SOC组[88％VS 52％；OR=8.81，95%CI，2.71-32.14；P<0.0001）；图1B]；在≥70岁患者中也是如此（88％VS 41％；P<0.001）。此外，Axi-cel组的最佳CR率仍显著优于SOC组[CR：75％VS 33％；OR=8.95；95％CI，2.78%-25.02%；P<0.0001）；≥70岁患者也如此（69％VS 22％；P<0.01）。
图1B ≥65岁患者的最佳缓解情况
中期分析评估的≥65岁亚组人群的总生存期（OS），与SOC组相比，Axi-cel组OS延长（HR=0.517；95%Cl，0.277-0.964；图2A）；校正基线特征后的多变量分析结果相似（HR=0.40；95%Cl，0.18-0.90），并且在≥70岁的患者中亦如此（HR=0.260；95%Cl，0.097-0.698）。在≥65岁的患者中，Axi-cel组和SOC组的2年OS率分别为64％和51％；33例（57%）SOC患者接受了市售或研究用CAR-T细胞治疗（方案外）作为后续治疗，校正SOC组后续CAR-T细胞治疗的敏感性分析也提示，与SOC组相比，Axi-cel组具有OS获益（HR=0.364；95％Cl，0.183-0.723）[5]。
图2A ≥65岁患者的OS（中期分析）
Axi-cel组≥65岁患者的中位无进展生存期（PFS）为21.5个月（95%Cl，5.1个月-NE），SOC组为5.0个月（95%Cl，2.8-7.3个月）（HR=0.384；95%Cl，0.214-0.691；P=0.0005；图2B）；多变量分析显示，校正基线特征差异后的PFS结果与上述相似（HR=0.31；95%Cl，0.15-0.64；P<0.002）；Axi-cel组和SOC组的2年PFS率分别为50%和30%。在≥70岁的患者中，中位PFS分别为11.4个月（95%Cl，4.1个月-NE）和2.7个月（95%Cl，1.7-5.0个月；HR=0.206，95%Cl，0.078-0.547；P<0.001）[5]。
与SOC组相比，Axi-cel显著改善了≥65岁的患者疗效结局，结局与总体ZUMA-7主要分析人群相当。
图2B ≥65岁患者的PFS
安全性
在安全性分析人群中，所有≥65岁患者均发生≥1起任意级别AE。Axi-cel组和SOC组中分别有94%（46/49）和82%（45/55）的患者发生≥3级AE。最常报告的≥3级AE为中性粒细胞减少，两组分别为80%和44%（表2）。Axi-cel组和SOC组分别有59%（29/49）和47%（26/55）的患者发生严重AE。Axi-cel组49例治疗患者中的6例（12%）和SOC组20例治疗患者中的2例（10%）在确定性治疗开始后≥90天发生≥3级长期血细胞减少。在≥65岁的患者中，49例接受Axi-cel治疗的患者中有48例（98%）发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中4例（8%）患者发生≥3级CRS（表2），未发生与CRS相关的死亡。Axi-cel组和SOC组分别有13例（27%）和1例（2%）患者发生≥3级神经系统事件（表2），未发生与神经系统事件相关的死亡[5]。
表2 ≥65岁患者中，最常见的AE、CRS和神经系统事件
与ZUMA-7研究总体人群相比，≥65岁患者中≥3级CRS和≥3级神经系统事件的发生率在数值上更高，但未预先规定或进行正式的统计分析。此外与<65岁患者相比，≥65岁患者血清炎症特征升高。在≥65岁患者中，任意级别和≥3级CRS发生率分别为98%和8%，而ZUMA-7总体人群中分别为92%和6%。总体人群中任意级别和≥3级神经系统事件的发生率分别为60%和21%，而≥65岁患者中为65%和27%[5]。
患者报告结局
在≥65岁患者中，Axi-cel组和SOC组分别有46例和42例患者符合QoL分析标准。对于预先指定的PRO评分量表，包括欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测量表（EORTC QLQ-C30）全球健康状况（P<0.0001）、EORTC QLQ-C30身体功能（P=0.0019）和欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L VAS）（P<0.0001；图3A-C），第100天评分较基线变化的平均差异均有利于Axi-cel组而非SOC组[5]。
图3 ≥65岁患者PRO终点较基线变化的混合模型
CAR-T细胞水平和
血清炎性代谢指标
Axi-cel输注后，与<65岁的患者相比，CAR-T细胞在≥65岁的患者中扩增程度相当[5]。基线时，年龄≥65岁和<65岁的患者的血清炎症特征相似。输注后，≥65岁的患者的CXC趋化因子配体10（CXCL 10）、铁蛋白、白介素γ（IFNγ）、白介素-2（IL-2）受体α、IL-15、VCAM-1、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管内皮生长因子（VEGF）呈现显著更高的峰值和/或AUC（P<0.05）[5]。
总结
ZUMA-7研究≥65岁的R/R LBCL患者亚组中，Axi-cel二线治疗的临床获益优于SOC。在ZUMA-7研究中，≥65岁老年亚组患者的临床结局与总体人群相似，Axi-cel的临床疗效和QoL均优于SOC，安全性可控。年龄不应成为考虑对LBCL患者进行CAR-T细胞治疗的限制因素。既往由于年龄和/或合并症，老年患者通常被认为不适合接受根治性移植治疗，因此没有其他治愈性治疗选择。与SOC相比，老年患者接受Axi-cel二线治疗具有可管理的安全性，且疗效和QoL改善，本研究数据有力地支持了Axi-cel可作为≥65岁R/R LBCL患者的二线治疗方案[5]。
免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。
审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.04-07 valid until 2025.04
供稿与审核：临床开发部
推荐阅读