CAR-T细胞治疗的全程管理之CRS处理
靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展[1]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是中国首个获国家药品监督管理局（NMPA）批准的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者[2]，并获得了CSCO淋巴瘤诊疗指南（2022版）与NCCN B细胞淋巴瘤指南（2023.V2）的双重推荐[3][4]。2022年10月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE，NMPA）公示奕凯达®治疗LBCL二线适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL”）在中国的上市注册申请被纳入优先审评[5]。期待奕凯达®二线新适应症在中国早日获批，造福更多中国LBCL患者和家庭。
CAR-T细胞输注到体内后，由于嵌合抗原受体与相应的肿瘤相关抗原特异性结合，CAR-T细胞被激活并开始增殖，引发细胞因子级联释放，介导多类免疫反应，从而引起发热、低血压、呼吸困难、凝血障碍、终末器官障碍等临床表现，即细胞因子释放综合征（CRS）[6]。CRS是CAR-T细胞治疗后最常见的并发症，在所有病例中CRS发生率为30%~100%，严重CRS（≥3级）的发生率为10%~30%[7]。大多数临床试验中没有报告因CRS死亡的患者，一项对84项临床研究2592例患者的荟萃分析表明，CRS的死亡率低于1%[8]。
CRS的临床特征
CRS的症状呈进行性发展，起病时通常有发热，可能合并低血压、低氧血症和终末器官功能异常[9]。CRS的具体临床特征可参考表1[8]。
表1 CRS的临床特征[8]
*疾病类型：急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等[10]。
#疾病负担：肿瘤负荷、肿瘤临床分期、累及器官的损伤程度等[10]。
CRS，细胞因子释放综合征；DIC，弥漫性血管内凝血；L-CRS，局部CRS；NHL，非霍奇金淋巴瘤；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；IL-6，白细胞介素-6；IFN-γ，干扰素-γ；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；GM-CSF，粒-巨噬细胞集落刺激因子；IL-10，白细胞介素-10；MIP-1，巨噬细胞炎性蛋白-1；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；ALL，急性淋巴细胞白血病。
CRS的分级
目前应用最为广泛的CRS分级体系为美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）分级系统（表2）。CSCO CAR-T细胞治疗恶性血液病及免疫靶向治疗相关感染管理指南（2022版）与NCCN免疫治疗相关毒性管理指南（2023.V1）均应用了该分级标准（表2）[1][11]。ASTCT的CRS分级标准明确提出，发热通常是CRS最早的临床表现，也是发生CRS的重要标志，而CRS的严重程度由低血压和低氧血症决定。因此，建议从回输CAR-T细胞开始即给予患者持续心电监护，在回输后的监测期每日至少2次监测生命体征和血氧饱和度，出现体征变化时增加监测次数[9]。
表2 ASTCT提出的CRS分级系统[1]
ASTCT，美国移植和细胞治疗学会；CRS，细胞因子释放综合征；CPAP，持续气道正压通气；BiPAP，双水平正压通气。
CRS的处理方法
CSCO CAR-T细胞治疗恶性血液病及免疫靶向治疗相关感染管理指南（2022版）与NCCN免疫治疗相关毒性管理指南（2023.V1）推荐的CRS处理方法详见表3与表4[1][11]。不同患者、不同产品的CRS临床表现不同，建议根据具体情况调整用药[1]。
表3 2022CSCO指南推荐：CRS的处理方法[1]
CSCO，中国临床肿瘤学会；G-CSF，粒细胞集落刺激因子；ICU，重症监护病房；IL-6，白细胞介素-6；HLH/MAS，噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞激活综合征。
表4 2023NCCN指南推荐：CRS的处理方法[11]
NCCN，美国国立综合癌症网络；CRS，细胞因子释放综合征；IL-6，白细胞介素-6；IV，静脉输注；G-CSF，粒细胞集落刺激因子；ICU，重症监护病房；BNP，脑钠肽。
现有证据认为托珠单抗不影响CAR-T细胞的近期疗效及远期生存，已获得早期应用推荐，但是在一次CRS发作期间，托珠单抗给药次数不应超过4次，单次用量≤800mg[9]。此外，临床医生应警惕在托珠单抗治疗后出现的隐匿性脓毒症以及胃肠道穿孔[12]。
关于激素的应用目前仍存在一定争议。在不良反应的临床处理过程中，建议在托珠单抗治疗效果不佳或严重CRS（≥3级）时再加用激素治疗[9]。CRS得到控制后，应尽快减少激素用量[12]。
总结
CAR-T细胞治疗对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者是一种潜在的治愈疗法，极大地改善了淋巴瘤的治疗结局。CRS是CAR-T细胞治疗后最常见的并发症，其症状呈进行性发展。不同患者、不同产品的CRS临床表现不同，提示在临床实践中需要个体化治疗。为了提升接受CAR-T细胞治疗淋巴瘤患者的生存获益，在今后的研究中，应更加关注如何预防与解决CAR-T相关不良反应（如CRS），使CAR-T细胞治疗的安全性得到提高，进一步推动CAR-T细胞治疗的应用，为更多患者带来获益。
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