Axi-cel作为LBCL二线治疗改善患者生活质量—ZUMA-7患者报告结局
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一组具有高度异质性的恶性血液系统肿瘤[1]，大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）[2]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）Yescarta®（Axi-cel）进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品，是中国首个获国家药品监督管理局（NMPA）批准的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者[3]。2022年10月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE，NMPA）公示奕凯达®治疗LBCL二线适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL”）在中国的上市注册申请被纳入优先审评[4]。
ZUMA-7研究是一项国际、多中心、随机、Ⅲ期临床试验， ZUMA-7患者报告结局（PRO）分析表明，与标准治疗方案（SOC）相比，Axi-cel作为LBCL二线治疗方案可改善患者的生活质量[5]。
研究背景
R/R LBCL患者的SOC方案为挽救性免疫化疗后大剂量化疗和自体干细胞移植（HDCT-ASCT），但许多患者可能在接受二线免疫化学治疗后无明显缓解或复发、或不属于HDCT-ASCT的适应症人群、或在HDCT-ASCT后早期复发。在ZUMA-7研究主要终点分析中，Axi-cel组的中位无事件生存期（EFS）是SOC组的4倍（8.3个月 vs 2.0个月），24个月EFS率是SOC组的2.5倍（40.5% vs 16.3%）。与此同时，Axi-cel安全性可控，与既往难治性LBCL的研究结果一致。基于该研究结果，美国FDA率先于2022年4月批准Axi-cel的二线LBCL适应症，即用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL成人患者的治疗。
除了安全性与有效性，生活质量（QoL）同样是LBCL患者关注的一个重要方面。已有研究报道，LBCL患者的生活质量相比正常人群更差[6]，甚至部分患者在接受SOC治疗后QoL恶化[7]。为此，本研究首次比较分析了Axi-cel治疗与SOC治疗对患者QoL的影响。
研究设计
本研究纳入了18岁及以上并计划进行HDCT-ASCT的R/R LBCL患者，难治或复发定义为一线免疫化学治疗后无明显缓解或12个月内复发。患者按1:1的比例随机分为Axi-cel组或SOC组（根据对一线治疗的反应和二线年龄校正的国际预后指数（sAAIPI；0-1 vs 2-3）进行分层治疗）。
预设的QoL评估终点包括欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测量表（EORTC QLQ-C30）与欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L VAS）。EORTC QLQ-C30评分变化10分、EQ-5D-5L VAS评分变化7分定义为有临床意义。
研究结果
2018年1月25日至2019年10月4日期间，共纳入359例患者，其中296例（Axi-cel组165例、SOC组131例）符合QoL分析标准（表1）。所有患者中，≥65岁的患者占29.7%，男性患者占66.2%。与SOC组相比，女性患者更多（27.5% vs 38.8%）、美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为1分的患者更多（38.2% vs 46.1%）、伴或不伴有MYC、BCL2或（和）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者更多（13.0% vs 22.4%）、生发中心B细胞样（GCB型）更多（42.7% vs 52.7%）、双打击淋巴瘤（DHL）患者更多（8.4% vs 17.6%）。研究没有对不同治疗组之间的差异进行正式的统计学分析。
表1 QoL分析人群的基线人口统计学与临床特征
第100天时，相比SOC组，Axi-cel组的EORTC QLQ-C30全球健康状况/QoL与EORTC QLQ-C30躯体功能的评分较基线的平均变化具有临床意义与统计学意义（所有p＜0.0001，图1）。
图1 EQRTC QLQ-C30功能尺度变化
相比SOC组，第100天时，Axi-cel组在恶心呕吐、腹泻、失眠、食欲丧失、角色功能、社会功能、疲劳与呼吸困难测量等方面均有改善；第150天时，Axi-cel组的角色功能、社会功能、疲劳与呼吸困难测量等方面均有改善；第9个月时，Axi-cel组的社会功能、疲劳与呼吸困难测量仍有改善（图1、图2）。第100天时，Axi-cel组的EQ-5D-5L VAS指数相比基线的变化显著优于SOC组（校正后p=0.0112）。
图2 EQRTC QLQ-C30症状尺度变化
对所有EORTC QLQ-C30与EQ-5D-5L VAS评分进行探索性分析（图3）。在探索性分析中，尽管Axi-cel组在EORTC QLQ-C30全球健康状况/QoL患者改善程度数值上优于SOC组，但两组之间没有统计学差异。Axi-cel组EORTC QLQ-C30呼吸困难改善程度显著优于SOC组，差异具有统计学意义（p=0.0060）。
图3 EORTC QLQ-C30与EQ-5D-5L VAS评分的Kaplan-Meier曲线图
总结
ZUMA-7研究PRO分析表明，与既往二线SOC方案相比，Axi-cel在QoL方面显示出有临床意义的改善，且患者可通过Axi-cel治疗更快地恢复到基线生活质量。良好的患者QoL体验为二线LBCL患者接受Axi-cel治疗提供了新的决策参考依据。期待奕凯达®二线新适应症在中国早日获批，为中国LBCL患者和家庭带来更多获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.04-14 valid until 2025.04
供稿与审核：临床开发部
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