2022 ASH｜二线Axi-cel治疗缓解后进展的大B细胞淋巴瘤患者可能从三线Axi-cel治疗中再次获益
2022年第64届美国血液学会年会（ASH）将于2022年12月10日至13日在新奥尔良举行[1]。ASH年会是全球首屈一指的血液学领域的科学交流盛会，本届大会设立七大会场，汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，总计公布5000余篇摘要。这些摘要中，血液系统恶性肿瘤相关的研究进展占比超50%；CAR-T细胞治疗作为生物治疗领域备受关注的话题，相关摘要超300篇。
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种难治的恶性血液肿瘤。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗在LBCL二线治疗中表现出良好的疗效，但一部分患者可能会出现进展，进而接受三线后续治疗。阿基仑赛注射液（美国产品通用名：Axicabtagene Ciloleucel，简称Axi-Cel）是我国首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者[2]，并且获得了NCCN（2022.V5）和CSCO（2022年）指南的双重推荐[3,4]。
ZUMA-7研究为III期研究，本研究将讨论ZUMA-7研究中接受Axi-cel或标准治疗 (SOC) 的LBCL患者的后续抗淋巴瘤治疗结局[5]。
摘要标题:
二线ZUMA-7研究中接受Axi-cel或标准治疗 (SOC) 的大B细胞淋巴瘤患者的后续抗淋巴瘤治疗结局[5]
背景
在关键性III期ZUMA-7(NCT03391466)研究中，与二线 SOC相比，Axi-cel显著改善了结局（无事件生存期[EFS]HR，0.398，P<0.0001）[6]。因此，嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已被提出作为合格患者二线治疗的新SOC[7]，并且Axi-cel最近在美国获批用于治疗一线化疗后≤12个月的复发性/难治性（R/R）LBCL成人患者。但是，患者可能需要额外的治疗，二线治疗后的最佳管理问题仍然存在。在此，本研究描述了ZUMA-7研究中接受后续治疗的患者结局。
研究方法
合格患者随机（1:1）接受Axi-cel或SOC（对于部分缓解[PR]或完全缓解 [CR]的患者，接受2-3个周期的高剂量化疗联合自体干细胞移植 [HDT-ASCT]治疗）。研究方案中未规定新淋巴瘤治疗后的后续治疗和疾病评估，由研究者酌情决定。后续三线治疗为化疗和细胞免疫治疗（在Axi-cel组，对Axi-cel有缓解的患者，按照方案再次进行Axi-cel治疗）。从 三线治疗开始，用Kaplan-Meier估计值计算无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 。不符合PFS事件标准的患者在四线治疗开始时删失（如有）或根据最后已知存活日期进行审查。
结果
在Axi-cel组中，180例随机化患者中的84例接受三线后续治疗；分别有60例和8例患者接受三线化疗和三线细胞免疫治疗。对于接受三线化疗的患者，自三线治疗开始后，总体中位PFS为1.7个月 (95%CI，1.4-2.0个月)，中位OS为8.1个月 (95%CI，5.8-11.5个月)，客观缓解率 (ORR) 为25%（CR率为13%）（表1）。34例在二线Axi-cel初始缓解后接受三线化疗的患者中，总体中位PFS为1.7个月 (95%CI，1.4-2.4个月)，中位OS为8.1个月 (95%CI，6.8-11.9个月)，ORR为32%（CR率为18%）（图1，表1）。
表1 Axi-cel组接受三线化疗患者的生存数据
在接受三线化疗的60例患者中，10例患者在化疗后接受三线SCT（9例ASCT，1例同种异基因干细胞移植[alloSCT]），但尚不清楚有多少接受三线治疗的患者计划接受SCT。接受和未接受SCT的患者的中位PFS分别为11.5个月（95%CI，2.4个月-不可评估[NE]）和1.6个月 (95%CI，1.2-1.8个月)，中位OS分别为17.5个月 (95%CI，2.4个月-NE) 和7.2个月 (95%CI，4.8-9.1个月)。在Axi-cel组接受三线细胞免疫治疗的8例患者中，中位PFS为3.5个月 (95%CI，1.1个月-NE)；6例患者在任何治疗线中接受后续SCT（1例ASCT，5例alloSCT），其中3例 (alloSCT) 在三线Axi-cel治疗后立即接受。在接受SCT的6例患者中，5例保持CR；1例患者在Axi-cel 再治疗后达到PR，继续接受alloSCT，最佳缓解为CR，但在SCT后7.3个月复发。接受SCT的所有6例患者在数据截止日期时均存活（自三线治疗开始后的中位随访时间：24.4个月）。在接受三线Axi-cel 但未接受SCT的2例患者中，1例在三线Axi-cel治疗后疾病进展，并在再次治疗后8.7个月死亡，1例在三线Axi-cel治疗后达到CR，无疾病且在数据截止时存活（再次治疗后8.4个月）（图1，表2）。
图1 Axi-Cel组患者的三线治疗方式
表2 Axi-Cel组接受SCT、未接受SCT以及接受三线细胞免疫治疗患者的生存数据
在SOC组中，179例随机化患者中的127例接受三线后续治疗；其中68例患者接受了三线细胞免疫治疗。对于接受三线细胞免疫治疗的患者，中位PFS 为6.3个月 (95%CI，3.4-16.3个月)，中位OS为16.3个月 (95%CI，8.7个月-NE)，而未接受细胞免疫治疗的患者的中位PFS和中位OS分别为1.9个月 (95%CI，1.1-2.7个月) 和9.5个月 (95%CI，6.6-15.4个月)。在接受三线细胞免疫治疗并接受缓解评估的68例患者中，ORR为57%（CR率为34%）（表3）。
表3 SOC组接受三线后续治疗患者的生存数据
任何等级和≥3级CRS发生率分别为90%和10%，至出现CRS的中位时间为5天（1~16天），发作后3周缓解率90%；任何等级和≥3级ICANS发生率分别为43%和18%，至出现ICANS的中位时间为6天（2~22天），发作后3周缓解率74%（图4）。
结论
二线ZUMA-7研究中Axi-cel治疗获益后进展的患者，后续三线再次使用Axi-cel治疗可能是可行的，这些患者的结局似乎有所改善，能够达到有意义的缓解。目前该研究由于患者数量较少，无法得出明确结论，但研究数据初步提示经二线Axi-cel治疗获得缓解后又出现疾病进展的患者，三线再次行CAR-T细胞治疗，可能也是一种可行的获益选择。严谨结论的得出仍需进行更大样本的研究。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2022.12-02 valid until 2024.12
供稿与审核：临床开发部
参考文献：
[1].https://www.hematology.org/meetings/annual-meeting.
[2].https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20210623094232187.html.
[3].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-cell Lymphomas (Version 5.2022).
[4].中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南(2022年版).
[5].Armin Ghobadi, et al. 2022. ASH. Abstract 659.
[6].F.L. Locke, et al. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640-654.
[7].Jason Westin, et al. Blood (2022) 139 (18): 2737–2746.