2022年第64届美国血液学会年会（ASH）将于2022年12月10日至13日在新奥尔良举行^[1]。ASH年会是全球首屈一指的血液学领域的科学交流盛会，本届大会设立七大会场，汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，总计公布5000余篇摘要。这些摘要中，血液系统恶性肿瘤相关的研究进展占比超50%；CAR-T细胞治疗作为生物治疗领域备受关注的话题，相关摘要超300篇。

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种难治的恶性血液肿瘤。大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）^[2]。近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在LBCL二线治疗中逐渐显示优势。阿基仑赛注射液（美国产品通用名：Axicabtagene Ciloleucel，简称Axi-Cel）是我国首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者^[3]，并获得了2022NCCN指南（V5）和2022CSCO指南的双重推荐^[4,5]。在已发表的研究中，移植后复发患者、挽救化疗无效患者以及由于高龄/脏器功能障碍等不适合进行移植的患者、难治性患者都能从Axi-Cel治疗中获益^[6]。

本研究为II期研究，将探讨不适合移植的R/R LBCL患者接受CAR-T细胞治疗的疗效和安全性。

背景

一线治疗后R/R LBCL患者无法进行大剂量化疗（HDCT）和造血干细胞移植（HSCT）。ZUMA-7试验中，研究者探索Axi-Cel vs 标准治疗（SOC）作为R/R LBCL患者的二线治疗的疗效和安全性，结果显示Axi-Cel二线治疗组患者的总缓解率（ORR，overall response rate）、无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著优于SOC组，且无论是否进行自体造血干细胞移植（Auto-HSCT），二线采用CAR-T细胞治疗的预后均优于SOC组。

本研究为开放性、II期ALYCANTE研究（NCT04531046），研究目的是评估一线治疗失败后由于年龄和/或合并症不适合HDCT/HSCT的R/R LBCL患者使用Axi-Cel的疗效和安全性。

方法

       研究纳入的患者为一线化学免疫治疗后难治或复发时间不超过12个月、不适合HDCT/HSCT的成人R/R LBCL患者，且至少符合以下标准之一：①年龄≥ 65岁；②年龄≥ 18岁，造血干细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）评分≥ 3分；③年龄≥ 18岁，既往自体干细胞移植（ASCT作为一线巩固治疗）。患者接受清淋预处理（环磷酰胺+氟达拉滨），2天后进行Axi-Cel输注，目标剂量为2×10⁶ CAR-T细胞/kg。

主要终点为输注Axi-Cel后3个月时的完全代谢反应（CMR）。采用ASTCT分级系统对细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件（ICANS）进行分级。

结果

       43例接受白细胞清除术的患者中，40例接受了Axi-Cel治疗。中位年龄为68岁（范围：49-81岁，其中≥ 70岁的患者占45%），HCT-CI评分≥ 3分的患者占30%，一线治疗无效的患者占52.5%。37例（92.5%）患者接受了桥接治疗，其中36例患者采用R-GEMOX方案（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂方案）。27例（67.5%）患者桥接治疗无效，其中15例桥接治疗后出现疾病进展。中位随访时间为6.7个月。

根据该研究定义的主要终点，3个月时CMR为67.5%；而既往的对照研究预估SOC的CMR为12%^[8]。3个月客观缓解率（ORR，objective response rate）为75%。最佳客观缓解率（bORR）和最佳完全缓解（bCR）率分别为92.5%和77.5%。

接受Axi-Cel治疗的患者中，90%出现CRS，其中≥ 3级占10%；55%出现ICANS，其中≥ 3级占17.5%。12例（30%）患者入院ICU。6例患者死亡：2例死于淋巴瘤，4例死于致命性不良事件（COVID-19、毛霉菌病、会阴部感染、败血症)。14例（35%）患者出现≥ 3级长期血细胞减少（即Axi-Cel输注后29天仍未恢复）。

结论

在ALYCANTE研究中，对于不适合HDCT/ HSCT治疗的LBCL患者，Axi-Cel作为二线治疗方案具有较高的反应率。目前其他探索性分析正在进行中，包括输注后第14天进行早期PET-CT以及ctDNA监测。此外，研究还将增加20例患者用于比较2个不同年龄亚组患者（≥ 70岁 vs < 70 岁）的疗效和安全性，这些结果未来将陆续发表，为Axi-Cel治疗方案的可行性提供更多可靠的数据。