复星凯特生物

2023-01-06

2022 ASH | 单采术前的近期（<9个月）苯达莫司汀治疗对接受CAR-T细胞治疗的LBCL患者预后有负面影响

2022年第64届美国血液学会年会（ASH）于2022年12月10日至13日在新奥尔良成功举办^[1]。ASH年会是全球首屈一指的血液学领域的科学交流盛会，本届大会设立七大会场，汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，总计公布5000余篇摘要。这些摘要中，血液系统恶性肿瘤相关的研究进展占比超50%；CAR-T细胞治疗作为生物治疗领域备受关注的话题，相关摘要超300篇。

大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种恶性血液肿瘤。大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性LBCL（R/R LBCL）^[2]。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗在LBCL二线治疗中也逐渐显示优势。阿基仑赛注射液（美国产品通用名：Axicabtagene Ciloleucel，简称Axi-Cel）是我国首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者^[3]，并获得了2022NCCN指南（V5）和2022CSCO指南的双重推荐^[4][5]。

本研究旨在探讨单采前苯达莫司汀暴露对于接受CAR-T细胞治疗的LBCL患者预后的影响，为CAR-T细胞治疗前是否选择含苯达莫司汀的治疗方案提供数据支持。

摘要编号：Poster 658

摘要标题：单采前苯达莫司汀治疗对接受CAR-T细胞治疗的LBCL患者的预后有负面影响^[6]

背景

CAR-T细胞由循环自体T淋巴细胞产生，因此其产物的最终组成高度依赖于这些T细胞的数量和质量。既往研究中，苯达莫司汀（bendamustine）因其淋巴毒性作用，对CAR-T细胞的产生有潜在的有害影响。因此，共识指南建议将来潜在可能需要接受CAR-T细胞治疗的患者，应慎重选择苯达莫司汀。然而，在接受以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗的患者中，关于既往苯达莫司汀暴露对T细胞动力学和临床结果的影响的数据很少。

本研究报告了既往苯达莫司汀治疗对接受CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者预后的影响。

方法

本研究为一项回顾性、多中心、国际性研究，纳入了7个地区使用CAR-T细胞产品的R/R LBCL患者。研究分析了患者的基线特征、应答率和生存结局。

该研究采用单因素logistic回归模型研究不同变量与既往苯达莫司汀治疗之间的相关性。根据输注时间计算无进展生存期（Progression-free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS）。采用最大log-rank法选择对OS有影响的末次苯达莫司汀给药剂量与单采术之间时间的最佳截断值。

最后，对来自2个中心的、接受苯达莫司汀治疗的患者（n=15）的循环CAR-T细胞进行流式细胞术分析并与未使用苯达莫司汀的对照组进行比较，比较前根据IPI评分（0-2 vs 3-5)、年龄（±10岁)和治疗方案（axi-cel vs tisa-cel)将苯达莫司汀暴露组与未使用苯达莫司汀的对照组进行1:1匹配。

结果

本研究共纳入370例患者，其中74例（20%）在单采前接受过含苯达莫司汀的治疗方案。末次给药至单采的中位时间为226天（IQR 67天-606天)，中位总剂量为1050 mg（IQR 277 mg-1800 mg)。在基线特征方面，与对照组相比，苯达莫司汀暴露组患者年龄更大（中位年龄：66岁vs 61岁）更大，ECOG评分更高（ECOG>1：16% vs 4%）（表1）。输注后中位随访时间为19.4个月。

表1 患者基线特征

DH/TH，双/三打击淋巴瘤；IPI，国际预后指数；LDH，乳酸脱氢酶；ULN，正常值上限；ECOG，美国东部肿瘤协作组（制定的体力状况评分标准）；HCT，异基因造血细胞移植；Axi-cel，阿基仑赛注射液；ALC，淋巴细胞绝对值。

与对照组相比，苯达莫司汀暴露组单采血小板时淋巴细胞绝对计数中位数（0.7×10⁹/L vs 1.0×10⁹/L，p=0.004）、CD3+细胞（0.5×10⁹/L vs 0.7×10⁹/L，p=0.006）和血小板（125×10⁹/L vs 179×10⁹/L , p=0.004）显著低于对照组。对照组对CAR-T细胞治疗的缓解率（总缓解率[Overall response rate，ORR]，完全缓解率[Complete response rate，CRR]）均优于苯达莫司汀暴露组（ORR：72% vs 57%，CRR：51% vs 41%）（p=0.018）。

所有患者中位PFS为4.4个月，苯达莫司汀暴露组和对照组分别为3.2个月和6.2个月；所有患者中位OS为18.6个月，苯达莫司汀暴露组和对照组分别为10.1个月和22.5个月（图1）。输注后细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS）和神经系统事件（Neurologic event, NE）的发生率和严重程度无显著性差异（表2）。

表2 常见不良反应发生率

CRS，细胞因子释放综合征；NE，神经系统事件；NRM，非复发死亡率。

在CAR-T细胞表征方面，苯达莫司汀暴露组输注后中位CAR-T细胞扩增绝对峰值较对照组低（23-127 vs 47-117 cells/μL）且中位达峰时间较晚（15天vs 13天）。在CAR-T细胞达到绝对峰值后的分布方面，与苯达莫司汀暴露组相比，对照组有更高比例的中央记忆型和效应记忆型CAR-T细胞（图2）。

考虑到从末次苯达莫司汀给药剂量到单采的时间存在很大的变异性，将分析重点放在单采前最后9个月内是否给予苯达莫司汀（苯达莫司汀<9月或苯达莫司汀>9月）。苯达莫司汀<9月组和苯达莫司汀>9月组的患者的CD3+淋巴细胞和血小板值相似。经基线匹配后，苯达莫司汀>9月组与对照组的ORR和CRR相当（图4）；苯达莫司汀<9月组的缓解率（ORR与CR）（图3）和生存（PFS和OS）（图4）均显著低于苯达莫司汀>9月组。