2022 ASH | 预防性使用皮质类固醇可改善接受Axi-cel治疗复发性/难治性大B 细胞淋巴瘤患者的长期安全性
2022年第64届美国血液学会年会（ASH）于2022年12月10日至13日在新奥尔良举行[1]。ASH年会是全球首屈一指的血液学领域的科学交流盛会，本届大会设立七大会场，汇集各国知名血液病学专家，分享全球最前沿的研究进展和突破性临床数据，总计公布5000余篇摘要。这些摘要中，血液系统恶性肿瘤相关的研究进展占比超50%；CAR-T细胞治疗作为生物治疗领域备受关注的话题，相关摘要超300篇。
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种容易复发或难治的恶性血液肿瘤。阿基仑赛注射液（美国产品通用名：AxicabtageneCiloleucel，简称Axi-cel）是我国首个获批上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性（R/R）LBCL成人患者[2]，并且获得了NCCN（2022.V5）和CSCO（2022年）指南的双重推荐[3,4]。
摘要标题:
接受Axi-Cel治疗复发性/难治性大B 细胞淋巴瘤 (R/R LBCL) 患者预防性使用皮质类固醇：ZUMA-1研究队列6的2年随访更新 [5]
背景
Axi‐cel是一种自体抗CD19嵌合抗原受体 (CAR)T细胞疗法，在美国已获批用于治疗接受过≥2线系统治疗的R/R LBCL 成人患者以及一线化学免疫治疗后12个月内的R/R LBCL成人患者。在ZUMA-1 I/II 期研究的队列1+2中，接受Axi-cel治疗的难治性LBCL（n=101）在中位随访≥2年（中位数：27.1个月[6]）后，分别有11%和31%的患者发生≥3级细胞因子释放综合征 (CRS) 和神经系统事件 (NE)。38%的患者发生任意级别的感染，14%的患者有低丙种球蛋白血症。客观缓解率 (ORR) 为 83%，完全缓解 (CR) 率为58%。中位随访时间为63.1个月，5 年总生存（OS）率为43%。
ZUMA-1中添加了几个探索性安全管理队列，旨在评估如何优化安全结果，且不影响疗效。安全管理队列 4 (N=41) 评估了早期皮质类固醇和托珠单抗干预对R/R LBCL患者CRS 和NE的发生率和严重程度[7,8]。ZUMA-1安全性管理队列6(N=40)旨在评估在队列4毒性管理中加入预防性和早期皮质类固醇和/或托珠单抗是否可改善安全性结局，在随访时间≥1年时显示[9]，与队列1+2相比，安全性特征改善（无≥3级CRS；15%≥3级NE），且持久缓解率高（客观缓解率[ORR]为95%，完全缓解[CR]率为80%，持续缓解率为53%）。本文报告了队列6患者2年更新的结局。
方法
符合研究入组的R/R LBCL患者接受了白细胞单采（桥接治疗[可选]）和预处理化疗，随后接受单次Axi-cel输注。在第0（Axi-cel给药前）、1和2天给予皮质类固醇预防治疗（口服地赛米松，10mg，每天一次）（图1）。与队列1+2相比，CRS和NE管理更早给予皮质类固醇和/或托珠单抗[7]。主要终点为CRS和NE的发生率和严重程度。次要终点包括ORR（研究者评估）、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和血液中CAR T细胞水平。
图1 ZUMA-1毒性管理方案
研究结果
截至2021年12月16日，队列6中40例患者的中位随访时间为26.9个月[范围：24.0个月-30.1个月],患者均发生治疗后出现的不良事件 (TEAE)，所有患者均发生≥3级不良事件。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症 (80%)、白细胞减少症 (40%) 和血小板减少症 (28%)。
自1年分析以来，无患者发生≥3级CRS不良事件（表1）。1年至2年分析间，≥3级NE的发生率从15%增加至18%。2例患者发生新发NE；1例患者发生2级痴呆（在第685天开始，在数据截止时仍持续；与Axi-cel无关），1例患者发生Axi‐cel相关白质脑病，最终在第815天死亡。至任意级别NE发生的中位时间无变化（6天[2-162天]），中位持续时间为19天（1-438天）。
表1 自研究开始以来队列6中的CRS和NE事件汇总
自研究开始，24例（60%）的患者发生了任意等级感染，其中11例（28%）患者发生了≥3级感染（表2）。5例（13%）患者在Axi-cel输注后感染了COVID-19感染，其中3例患者为≥3级（均与Axi-cel治疗无关）。8例患者 (20%) 患有低丙种球蛋白血症，均为1级 (n=2) 或 2级 (n=6) 不良事件，7 名患者 (18%) 接受静脉内免疫球蛋白 (IVIG) 治疗（其中，1例患者还接受了IVIG[静脉用丙种球蛋白]）预防）。自1年分析以来，共报告6例新发感染。各有1例患者发生1级、2级和5级COVID-19感染（均与Axi-cel治疗无关），1例发生3级耶氏肺孢子菌肺炎，1例发生3级未知感染伴炎症反应综合征，1例发生2级带状疱疹。在持续缓解的患者中观察到B细胞恢复，18例可评估患者中的1例 (6%) 在第3个月时检测到B细胞，而Axi-cel输注后2年，16例可评估患者中的5例(31%) 检测到B细胞。自1年分析以来，共有8例患者死亡：5例死于疾病进展，3例死于AE（白质脑病[n=1]和COVID-19[n=2]）。
表2 自研究开始以来队列6感染、低丙种球蛋白血症和静脉用丙种球蛋白使用汇总
ORR为95%（95%CI，83-99%），CR率为80%（95%CI，64-91%），两者均与1年分析无变化 （图2）。
图2 研究者评估的客观缓解率
自1年分析以来，中位DOR和PFS分别为25.9个月(95%CI，7.8月-无法估计)和26.8个月(95%CI，8.7月-无法估计)。3例缓解者生存结局发生变化（1例发生进展，2例死亡）。（图3）
图3 DOR和PFS
中位OS未达到，Kaplan-Meier估计的2年DOR、PFS和OS率分别为53%、53%和62%（图4）。在数据截止时，持续缓解的18例患者 (45%) 中，最佳缓解均为CR。
图4 OS
与1年分析相似，在持续缓解（61个细胞/µL [n=18]）或在2年随访数据截止日期前复发的患者（68个细胞/uL[n=18]）中，中位峰值CAR T细胞水平较高，但在未缓解者中较低（18个细胞/µL[n=2]）（图5）。CAR T细胞扩增在队列6与ZUMA-1关键队列1+2的患者之间具有可比性。
图5 CAR T细胞峰值水平与2年缓解的相关性
随着随访时间的延长，2年随访结局提示，队列6的毒性管理方案（预防性和早期使用皮质类固醇和/或托珠单抗）仍证明可改善接受Axi-cel治疗R/R LBCL患者的长期安全性特征，且不会影响缓解持久性或生存结局。此外，队列6中Axi-cel治疗R/R LBCL患者的缓解率仍较高且持久，与队列1+2中观察到的结果相似[6]。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2022.12-30 valid until 2024.12
供稿与审核：临床开发部
参考文献：
1.https: //www. hematology. org/meetings/annual-meeting.
2.https: //www. nmpa. gov. cn/yaowen/ypjgyw/20210623094232187. html.
3.NCCN Clinical Practice Guidelinesin Oncology:B-cell Lymphomas(Version5.2022).
4.中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南(2022年版).
5. Olalekan O, et al. 2022. ASH. Abstract 4667.
6. Locke, et al. Lancet Oncol. 2019;20:31-42.
7. Topp M, et al. Br J Haematol. 2021;195:388-398.
8. Oluwole, et al. Br JHaematol. 2021;194:690-700.
9. Oluwole OO, et al. Blood. 2021;138(suppl 1):2832.
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