套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%^[2]。ZUMA-2是一项评估Brexu-cel（Brexucabtagene autoleucel，简称KTE-X19）用于治疗既往1-5线治疗后复发或难治性MCL（R/R MCL）患者的单臂、多中心、关键II期研究，证实了Brexu-cel在R/R MCL患者中获益持久且安全性可控，且具有高危特征的患者同样可能从Brexu-cel治疗中获益^[3]。美国FDA已批准Brexu-cel用于治疗R/R MCL成人患者^[4]，NCCN指南推荐Brexu-cel用于化疗和Brunton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗后的R/R MCL患者的三线治疗^[5]。FKC889是复星凯特从美国Kite（吉利德旗下公司）引进Tecartus^®（Brexucabtagene autoleucel）在中国进行产业化、商业化的CAR-T细胞治疗药物，也是复星凯特在血液肿瘤领域的第二款CAR-T细胞治疗药物。目前国内FKC889针对既往接受过二线及以上治疗后R/R MCL的临床试验申请（IND）已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准（临床试验登记号为CTR20221615）^[6]。

本研究旨在阐明与Brexu-cel持久反应相关的患者和产品特征。

尽管有BTKi等可用的新的治疗方法，但R/R MCL患者的预后仍然很差，接受BTKi治疗的患者的中位总生存期（OS）为6-10个月。

Brexu-cel是一种自体抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞疗法，目前美国已批准用于治疗成人R/R MCL，欧盟批准用于治疗接受过两次以上系统治疗（包括BTKi治疗）的成人R/R MCL。

Brexu-cel治疗R/R MCL的ZUMA-2多中心II期研究共纳入了74例患者。最终有68例患者接受了Brexu-cel治疗，中位随访时间为35.6个月，客观缓解率（ORR）为91%（62/68），完全缓解（CR）率为68%（46/68），62例缓解者的中位缓解持续时间（DOR）为28.2个月；所有接受Brexu-cel治疗的患者的中位OS为46.6个月，其中CR患者未达到中位OS。

本研究将通过ZUMA-2研究中Brexu-cel输注24个月后的缓解状态评估患者和产品特征。

方法

本研究纳入了既往接受过1-5线化疗方案（包括含蒽环类或苯达莫司汀的化疗、抗CD20单克隆抗体和BTKi治疗）的R/R MCL成人患者（≥18岁）。所有患者接受白细胞单采分离术与预处理化疗，并进行单次输注Brexu-cel（2×10⁶ CAR T细胞/kg）。第28天进行首次疗效评估。

通过24个月的缓解状态报告（持续vs复发）评估基线患者和疾病特征、后续治疗、产品特征和药理学结果。评估持续缓解者与复发缓解者的DOR。

使用Kaplan-Meier分析生存终点，所有亚组分析均为描述性分析。

截止至2021年7月24日，中位随访时间为35.6个月（25.9－56.3个月）时，62例患者达到CR或部分缓解，其中3例患者未达到24个月随访评估，故不纳入本次分析。

59例患者分为两个亚组：29例（47%）患者在24个月时仍有持续缓解（持续缓解者）；30例（48%）患者在24个月之内有复发（复发缓解者）。两个亚组的中位年龄均为65岁，既往治疗中位次数均为3次。

持续缓解者基线ECOG PS评分为0的比例高于复发缓解者（79% vs 57%）。持续缓解者的中位肿瘤负荷（SPD）小于复发缓解者(935.1 mm²[260-6133 mm²] vs 4233.6 mm²[386-14390 mm²]）。

持续缓解者和复发缓解者的高危特征发生率相似：两组分别有66%和60%的患者存在基线Ki-67增殖指数评分≥30%；两组均有10%的患者存在TP53突变；两组分别有45%和37%的患者存在乳酸脱氢酶（LDH）水平升高；两组分别有10%和13%的患者属于简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（sMIPI）高危组（>6分）。

与持续缓解者相比，既往接受过桥接治疗或铂类药物治疗的复发缓解者比例较高（分别为21% vs 53%或10% vs 40%）；而两个亚组中接受苯达莫司汀治疗、蛋白酶体抑制剂治疗或自体干细胞移植治疗的比例相差不大（分别为45% vs 53%、41% vs 37%或48% vs 37%）。

在持续缓解者和复发缓解者中，最后一次治疗使用伊布替尼的患者各占66%和43%。从上次治疗到Brexu-cel输注的中位时间在持续缓解者和复发缓解者中相似（63.0个月 vs 64.5个月），但在非缓解者中超过两倍，造成这种差异的原因可能是样本量过小（表2）。

持续缓解者的中位DOR为47.1个月（36.5个月－不可估计），其中CR患者（n=28）未达到DOR中位数（46.7个月－不可估计）；复发缓解者的中位DOR为5.0个月（2.2－8.3个月），其中CR患者（n=15）的中位DOR为8.3个月（5.0－13.6个月）（图1）。持续缓解者中，基线LDH水平较高的CR患者（n=12）的中位DOR为47.1个月（24.9个月－不可估计）；复发缓解者中，基线LDH水平较高的CR患者（n=5）的中位DOR为8.3个月（4.7个月－不可估计）（图2）。

在复发缓解者中，接受后续抗肿瘤治疗的患者占67%，其中最常见的是放疗（23%）、地赛米松（23%）、利妥昔单抗（23%）、维奈托克（20%）和来那度胺（20%），患者可接受多次后续治疗及多线后续治疗。

与复发缓解者相比，持续缓解者的CAR-T细胞的中位峰值（59.9个/μL[1.6－2589.5个/μL] vs 102.4个/μL[0.3－2241.6个/μL]）和曲线下面积（688.2个/μL×d[19－27200个/μL×d] vs 1487个/μL×d[3.8－16700个/μL×d]）几乎高2倍，较非缓解者差别更大（图3）。

在持续缓解者和复发缓解者中均观察到输注的CCR7+细胞总数中位值适度增加（119.8×10⁶[37 × 10⁶－249.9 × 10⁶] vs 89.1 × 10⁶[6.1×10⁶ － 353.4 × 10⁶]）（表3）。

复发缓解者的外周血T细胞表现出更显著的CD8+CD27-CD28+效应记忆表型（p=0.0023）。持续缓解者富含外周CD4+ T细胞，以维持幼稚CD27+表达与激活CD8+效应记忆T细胞（图4）。

表1 患者基线

ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体能状态；sMIPI，简化套细胞淋巴瘤国际预后指数；PI，增殖指数评分；BTKi，Brunton酪氨酸激酶抑制剂；MCL，套细胞淋巴瘤；IHC，免疫组化；LDH，乳酸脱氢酶；ULN，正常值上限。

表2 根据24个月时的应答状态确定之前的最后一次治疗

表3 产品特性

图1 两个亚组的DOR生存曲线图

图2 两个亚组中基线LDH水平较高患者的DOR生存曲线图

图3 24个月时两个亚组的CAR-T细胞峰值与曲线下面积

图4 第7天缓解时外周血T细胞表型

结论

在这项探索性分析中，经过35.6个月的中位随访后，ZUMA-2研究中47%的患者在接受Brexu-cel输注24个月后仍表现出持久缓解。

在具有高危疾病特征的患者中观察到持续缓解，表明Brexu-cel可能在通常预后不良的R/R MCL患者中持久缓解。

在持续缓解者和复发缓解者中，伊布替尼通常是之前接受的最后一种治疗。

与复发缓解者相比，持续缓解者具有较低的ECOG评分和肿瘤负荷、既往接受铂类药物治疗或桥接治疗的频率较低，表明在疾病早期给予Brexu-cel治疗可能会有更大的获益。

与复发缓解者相比，持续缓解者的CAR-T细胞峰值与AUC的中位值几乎高2倍，表明CAR-T细胞的扩增程度或许可以预测持续缓解。

在两个亚组中均观察到输注的CCR7+细胞总数适度增加和外周血CD27+ T细胞的维持，表明记忆T细胞的持续分化在实现持续缓解中具有潜在作用。