高级别B细胞淋巴瘤的诊疗进展
高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）是一种成熟的、具有侵袭性的高度异质性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%～2%[1]。
2016年WHO分类将HGBL分类为：①HGBL，伴有MYC、BCL2或（和）BCL6重排：经标准细胞遗传学或荧光原位杂交（FISH）检测发现同时具有MYC、BCL2或（和）BCL6重排的HGBL被称为双重打击淋巴瘤（DHL）或三重打击淋巴瘤（THL）；②HGBL，非特指（HGBL,NOS），形态为母细胞样或介于DLBCL与伯基特淋巴瘤（BL）病理形态之间，但缺乏MYC、BCL2或（和）BCL6共同重排（可以有MYC或BCL2单个基因重排）的病例，强调需排除DHL/THL以及确诊DLBCL的患者[2]。
HGBL的诊治进展
根据中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2022年版）（以下简称2022CSCO指南），HGBL常伴有乳酸脱氢酶（LDH）升高、高国际预后指数评分（IPI）以及骨髓和中枢侵犯。FISH检测为HGBL诊断金标准[2]。
2022CSCO指南与NCCN肿瘤学临床实践指南：B细胞淋巴瘤（2023年v1版）（以下简称2023NCCN指南）对HGBL的治疗作出的推荐如下（表1-3）：
1. 对于DHL/THL或HGBL,NOS的初始治疗，指南均推荐入组临床试验（Ⅰ级推荐）[2,3];
2. 对于DHL/THL，目前国内外尚未建立标准的治疗方案[2,3]。多项研究表明高强度免疫化疗方案（Ⅱ级推荐）可能改善该类患者的预后[2]；
3. 对于HGBL,NOS，国际上亦无统一的标准治疗方案。R-CHOP方案（Ⅱ级推荐）可作为其治疗选择之一[2,3]；
4. 2023NCCN指南推荐，对于虚弱或老年HGBL患者，可考虑选择R-mini-CHOP方案[3]；
5. 对于复发/难治的HGBL，两部指南建议遵循复发/难治DLBCL的治疗推荐（Ⅰ级推荐），嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗可用于二线治疗后复发或难治性HGBL[2,3]；
6. 两部指南均推荐早期患者进行局部放疗作为巩固治疗[2,3]；
7. 2022CSCO指南中，对于DHL/THL或HGBL,NOS初始患者均推荐自体造血干细胞支持下的大剂量化疗作为巩固治疗（Ⅲ级推荐）[2]；
8. 两部指南均强调，HGBL患者发生中枢神经系统（CNS）受累风险较高，建议此类患者评估CNS病变风险并进行预防性治疗[2,3]。
表1 2022CSCO指南对于HGBL的治疗推荐[2]
*R/R HGBL应遵循R/R DLBCL的治疗推荐。CAR-T细胞治疗可用于二线治疗后R/R HGBL。
表2 2023NCCN指南对于HGBL的治疗推荐[3]
ISRT，受累部位放疗；IPI，国际预后指数。
#R/R HGBL应遵循R/R DLBCL的治疗推荐。CAR-T细胞治疗可用于二线治疗后R/R HGBL。
表3 治疗方案汇总[3,4]
CAR-T细胞治疗在HGBL的进展
CAR-T细胞治疗使复发/难治大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗发生了革命性的变化。奕凯达®（阿基仑赛注射液)是中国首个获NMPA批准的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后R/R LBCL成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL,NOS）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、HGBL和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL（TFL）[5]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）CAR-T产品Yescarta®（Axi-cel）进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T药物。
在ZUMA-1 Phase 1-2研究中，共纳入108例难治性大B细胞淋巴瘤患者（Phase 1：n=7，Phase 2：n=101），其中25%为高龄患者（≥65岁）、15%为HGBL患者。Phase 2研究中，接受CAR-T细胞治疗的所有患者的最佳客观缓解率（bORR）为83%、58%的患者获得了最佳完全缓解（bCR），接受CAR-T细胞治疗的HGBL患者的ORR为100%、67%的患者（4/6）获得了CR（表4）[6]。
表4 ZUMA-1 Phase 2期研究中HGBL患者的缓解率
在ZUMA-7研究中，共纳入359例R/R LBCL患者，其中109（30%）例为高龄患者（≥65岁）、70（19%）例为HGBL患者，与标准治疗相比，接受CAR-T细胞治疗（即Axi-cel治疗）组的无事件生存期（EFS）更长[7]。
美国CAR-T联盟数据中心共纳入298例R/R LBCL患者，其中154（52%）例为高龄患者（≥60岁），64（23%）例为DHL/THL患者，总人群bORR高达82%、bCR率为64%[8]。
在ZUMA-12研究中，共纳入42例高危LBCL患者（高危LBCL定义为中期PET2+的动态风险评估提示Deauville评分为4或5分，以及DHL或THL、高风险IPI评分≥3分），其中40例患者接受Axi-cel联合化疗（另外2例中1例患者未按照要求接受治疗，1例患者因原发性恶性肿瘤退出研究），18（45%）例为HGBL患者，所有患者的CR率为78%、ORR为89%。初步评估结果显示，Axi-cel联合化疗作为高危LBCL患者（包括HGBL患者）的一线治疗是安全且高效的[9]。
除此之外，一项纳入17例接受CAR-T细胞治疗的HGBL患者的真实世界研究中，HGBL患者的缓解率为88%[10]。
以上研究结果均表明Axi-cel可以为HGBL患者带来较多获益。
小结
目前R/R HGBL的治疗对临床工作者来说仍是一个难题。Axi-cel为R/R HGBL患者带来了新的治疗选择，有望打开HGBL治疗的新格局。期待Axi-cel为更多的HGBL患者带来生存获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.02-10 valid until 2025.02
供稿与审核：临床开发部
参考文献：
[1] 白银银, 等. 白血病·淋巴瘤,2020;29(12):765-768.
[2] 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南(2022年版).
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-cell Lymphomas (Version 1.2023).
[4] Petrich AM, et al. Blood. 2014;124(15):2354-2361.
[5] 阿基仑赛注射液说明书.
[6] Locke FL, et al. Lancet Oncol. 2019;20(1):31-42.
[7] Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654.
[8] Nastoupil LJ, et al. J Clin Oncol. 2020;38(27):3119-3128.
[9] Neelapu SS, et al. Nat Med. 2022;28(4):735-742.
[10] Jacobson CA, et al. J Clin Oncol. 2020;38(27):3095-3106.
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