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2024-04-30

MTV分层分析揭示Axi-cel二线治疗R/R LBCL患者的优越性





大B细胞淋巴瘤（LBCL）是我国最常见的淋巴瘤亚型，40%-50%的患者呈原发难治或在治疗缓解后复发，且仍有50%的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者因对挽救性免疫化疗抵抗而无法进行自体造血干细胞移植（ASCT），而嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗因其卓越疗效，目前备受关注[1]。全球多中心Ⅲ期随机对照试验ZUMA-7研究表明，对于R/R LBCL患者，与二线标准治疗（SOC）相比，中位随访24.9个月时，Axi-cel的中位无事件生存期（EFS）更优（Axi-cel vs SOC：8.3个月 vs. 2月）[2]；中位随访47.2个月时，Axi-cel显著改善R/R LBCL患者的中位总生存期（OS）（Axi-cel vs. SOC: 未达到 vs. 31.1个月），死亡风险降低了27%[3]。


高肿瘤负荷（TB）是LBCL预后不良的独立危险因素之一，但目前尚无定量淋巴瘤肿瘤负荷的标准流程[4,5]。18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机体层显像（18F-FDG PET/CT）是疾病分期与疗效评估的金标准，其参数中，肿瘤代谢体积（MTV）与TB高度相关，提示通过MTV评估肿瘤负荷，可能是LBCL的一个有效预后指标[4,5]。


2022年美国血液学会（ASH）年会上初步报道了一项ZUMA-7研究的探索性分析研究结果，无论是在高MTV亚组还是在低MTV亚组，Axi-cel治疗组的EFS与无进展生存期（PFS）均优于SOC组（EFS：HR 0.423 [95% CI，0.288-0.620] vs. HR 0.417 [95% CI，0.293-0.592]；PFS：HR 0.504 [95% CI，0.328-0.776] vs. HR 0.523 [95% CI，0.357-0.765]）[6]。此次研究结果全文发表于Blood（IF：20.3），进一步深入探索分析了Axi-cel治疗或SOC与患者基线MTV及临床结局之间的相关性[5]。










Locke FL, Oluwole OO, Kuruvilla J, et al. Axicabtagene ciloleucel versus standard of care in second-line large B-cell lymphoma: outcomes by metabolic tumor volume. Blood. 2024 Apr 1:blood.2023021620. DOI: 10.1182/blood.2023021620.


  • 无论基线MTV高低，Axi-cel组的患者疗效结局均优于SOC组。


  • 无论是在SOC组或Axi-cel组，完全缓解率均与基线MTV呈显著负相关。


  • 高MTV通常与较短的EFS、较短的PFS、以及CAR-T治疗后更严重的NE与CRS相关。




研究方法

ZUMA-7研究在全球77个中心开展，一线免疫化疗无效或一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL患者入组。所有患者按1:1的比例随机接受Axi-cel治疗或标准治疗（SOC），并根据一线治疗时的疗效反应与二线治疗时年龄调整后的基线国际预后指数（IPI）评分进行分层。


Axi-cel组的患者接受单采，随后在回输前第5至3天给予环磷酰胺（500mg/m2/d）与氟达拉滨（30/m2/d）进行清淋预处理，并进行回输（目标剂量2×106 CAR-T细胞/kg）。清淋预处理前的桥接治疗由研究者酌情决定，但仅限于激素类治疗。


SOC组的患者接受由研究者决定的2-3个周期化学免疫治疗，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者继续接受高剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT-ASCT）。


本研究的主要终点是EFS，关键次要终点是客观缓解率（ORR）与OS，其他次要终点包括PFS与安全性分析，后者仅限于细胞因子释放综合征（CRS）与神经系统事件（NE）的发生率及其严重程度。根据国际工作小组2007标准，采用≤6个病灶的直径乘积总和（SPD）评估肿瘤负荷[7]。



研究结果

患者特征

本研究数据截止至2021年3月18日，共纳入340例患者（Axi-cel组，n=175；SOC组，n=165）并评估MTV及肿瘤负荷，中位随访时间为24.9个月。


基线患者特征详见表1。在所有人群中，基线中位MTV为231.07mL（范围，0.04mL-16,669.3mL），且当患者MTV>中位MTV时归为高MTV亚组，反之归为低MTV亚组。Axi-cel组（中位MTV，228.66mL [范围，2.3mL-16,669.3mL]）与SOC组（中位MTV，231.90mL [范围，0.04mL-2,811.2mL]）之间具有可比性（p=0.66）。


表1 根据治疗分组及患者特征评估基线MTV


MTV与SPD和LDH之间的相关性

MTV与SPD（Spearman相关性，0.522 [95% CI，0.436-0.599]）和LDH（Spearman相关性，0.450 [95% CI，0.361-0.531]）呈中度相关（图1）。 

图1 评估MTV与SPD (A)和LDH (B)之间的Spearman相关性


根据MTV与治疗组分层的EFS生存分析

与SOC组相比，无论是在高MTV亚组还是在低MTV亚组，Axi-cel组均显著改善EFS（高MTV亚组：HR，0.417 [95% CI，0.293-0.592]，p<0.001；低MTV亚组：HR，0.421 [95% CI，0.286-0.619]，p<0.001；图2）。在Axi-cel组中，与低MTV亚组相比，高MTV亚组的EFS在数值上更短（HR，1.448 [95% CI，0.980-2.139]，p=0.06）。在SOC组中也有类似的结果，与低MTV亚组相比，高MTV亚组的EFS显著更短（HR，1.486 [95% CI，1.055-2.093]，p=0.02）。


图2 根据MTV与治疗组分层评估EFS的Kaplan-Meier生存分析，由中央审查评估EFS


根据MTV的四分位数分为4组，即Q1组（MTV范围，0.0mL-83.1mL）、Q2组（MTV范围，83.1mL-231.1mL）、Q3组（MTV范围，231.1mL-550.1mL）与Q4组（MTV范围，550.1mL-16,669.3mL）。在所有四分位数分组中，与SOC组相比，Axi-cel组均的EFS均显著延长（Q1组：HR，0.363 [95% CI，0.201-0.655]，p<0.001；Q2组：HR，0.476 [95% CI，0.285-0.794]，p<0.01；Q3组：HR，0.520 [95% CI，0.311-0.863]，p=0.01；Q4组：HR，0.309 [95% CI，0.188-0.508]，p<0.001）；且在Q2组、Q3组与Q4组中，与Axi-cel组相比，SOC组的EFS明显缩短（图3A-D）。


图3 根据MTV四分位数分组（Q1组[A]、Q2组[B]、Q3组[C]以及Q4组[D]）与治疗组分层评估EFS的Kaplan-Meier生存分析，由中央审查评估EFS


根据MTV与治疗组分层的PFS生存分析

无论是在高MTV亚组还是在低MTV亚组，与SOC组相比，Axi-cel组均显著改善PFS（高MTV亚组：HR，0.523 [95% CI，0.357-0.765]，p<0.001；低MTV亚组：HR，0.501 [95% CI，0.324-0.773]，p<0.01；图4）。在Axi-cel组中，与低MTV亚组相比，高MTV亚组的PFS显著更短（HR，1.660 [95% CI，1.097-2.513]，p=0.02）。在SOC组中也有类似的结果，与低MTV亚组相比，高MTV亚组的PFS显著更短（HR，1.635 [95% CI，1.098-2.433]，p=0.02）。

图4 根据MTV与治疗组分层评估PFS的Kaplan-Meier生存分析，由研究者评估PFS


MTV与EFS和PFS之间的相关性分析

最佳阈值分析证实，无论在SOC组或Axi-cel组中，MTV均与EFS和PFS显著相关（所有p≤0.01）。连续变量分析同样证实了这一结果：在log2转换量表上MTV每增加一个单位（相当于原始量表上MTV增加一倍），可导致Axi-cel组中EFS与PFS事件风险分别增加10%（p=0.02）与13%（p=0.01），SOC组分别增加14%（p=0.01）与17%（p<0.01）。


根据中位MTV进行EFS与PFS的多因素分析。研究结果显示，调整其他因素后，与年龄、基线LDH水平、或二线治疗时年龄调整后的基线IPI评分相比，MTV可能更适合用于预测Axi-cel组的EFS与PFS、以及SOC组的EFS。


根据最佳MTV阈值进行EFS与PFS的多因素分析时，MTV是唯一可显著预测SOC组或Axi-cel组的EFS（Axi-cel组：p=0.01；SOC组：p=0.01）与PFS（Axi-cel组：p=0.01；SOC组：p=0.04）的指标。


基线MTV与治疗疗效之间的相关性分析

本研究中，未缓解者包括疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的患者人群，缓解者包括达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者人群（图5A-C）。在Axi-cel组中，未缓解者与缓解者的中位MTV相似，无显著性差异（233.11mL [范围，6.8mL-6,823.5mL] vs. 228.66 mL [范围，2.3mL-16,669.3mL]，p=0.50）。在SOC组中也有类似的结果（320.34 mL [范围，10.8mL-2,593.9mL] vs. 219.32 mL [范围，0.04mL-2,811.2mL]，p=0.08）。


本研究数据截止时，在Axi-cel组中，与复发或未缓解者相比，处于持续缓解状态的患者人群的中位MTV明显更低（322.82 mL [范围，6.8mL-16,669.3mL] vs. 163.05 mL [范围，2.3mL-5,317.7mL]，p=0.01）。在SOC组中也有类似的结果（305.98mL [范围，10.8mL-2,593.9mL] vs. 139.48 mL [范围，0.04mL-760.2mL]，p=0.01）。


此外，在Axi-cel组中，与未达到CR的患者人群相比，达到CR的患者人群的中位MTV明显更低（322.82mL [范围，6.8mL-16,669.3mL] vs. 199.95mL [范围，2.3mL-13,527.0mL]，p=0.02）。在SOC组中也有类似的结果（296.24mL [范围，3.6mL-2,811.2mL] vs. 192.86mL [范围，0.04mL-1,354.7mL]，p=0.01）。


逻辑回归分析一致表明，无论是SOC组或Axi-cel组，CR率均与基线MTV呈显著负相关（Axi-cel组：p=0.01；SOC组：p=0.02）。


A

B

C

图5 根据缓解情况（是否缓解[A]、是否持续缓解[B]以及是否达到完全缓解[C]）与治疗组分层比较基线MTV，由中央审查评估缓解情况


基线MTV与CAR-T治疗后的安全性事件之间的相关性分析

在Axi-cel组中，与发生1/2级或未发生NE的患者人群相比，发生≥3级NE的患者人群的中位MTV显著更高（195.46mL [范围，2.3mL-16,669.3mL] vs. 320.93mL [范围，24.3mL-13,527.0mL]，p=0.03)；与发生1/2级或未发生CRS的患者人群相比，发生≥3级CRS的患者人群的中位MTV同样显著更高（205.73mL [范围，2.3mL-16,669.3mL] vs. 582.93mL [范围，114.6mL-2,508.6mL]，p=0.01），提示基线高MTV与更严重的NE和CRS相关（图6）。


图6 Axi-cel组中不同级别NE (A)或CRS (B)与基线MTV之间的相关性



研究结论

本研究是首个在R/R LBCL患者人群中分析MTV与CAR-T治疗临床结局之间相关性的大型、随机研究。研究表明，基线MTV可有效区分R/R LBCL患者从二线治疗中获益的多寡。多种分析方法均证实了MTV与临床结局之间的相关性，且无论是在基线高MTV亚组或低MTV亚组中，Axi-cel组的临床结局均优于SOC。基线MTV与完全缓解率呈负相关，并与CAR-T治疗相关安全性事件的严重程度呈正相关。MTV可能是一种更准确、更灵敏的肿瘤负荷评估方式，但仍需对MTV的评估进行标准化以促进更广泛的临床应用。使用高MTV识别高危患者，可为疾病的监测与早期治疗方案的调整提供参考信息。



免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。


审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.4-30 valid until 2026.4


供稿与审核：临床开发与医学部

参考文献：

[1]. 黄文荣.白血病·淋巴瘤,2022,31(02):65-67.

[2]. Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654.

[3]. Westin JR, et al. N Engl J Med. 2023;389(2):148-157.

[4]. Meignan M, et al. Br J Radiol. 2021 Nov 1;94(1127):20210448.

[5]. Locke FL, et al. Blood. 2024 Apr 1:blood.2023021620.

[6]. Frederick L. Locke, et al. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 638–640.

[7]. Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068.






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