Axi-cel作为二线治疗为不适合移植的R/R LBCL患者带来获益：ALYCANTE Ⅱ期试验
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤[1]，大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）[2]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展[3]。
阿基仑赛注射液是复星凯特从美国Kite Pharma引进Axicabtagene Ciloleucel（简称Axi-cel）技术，并获授权在中国进行本地化生产的自体靶向CD19 CAR-T细胞治疗药品。2021年6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）批准阿基仑赛注射液上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）和滤泡性淋巴瘤（FL）转化的DLBCL[4]；2023年6月21日，阿基仑赛注射液二线新适应症上市申请获NMPA正式批准，其适应症为一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL[5]。阿基仑赛注射液二线新适应症在中国的上市，成功推动了中国成人LBCL的治疗新进展，为更多一线免疫化疗无效或复发的患者带来了新希望。
文献导读
Houot R, et al. Axicabtagene ciloleucel in large B cell lymphoma ineligible for autologous stem cell transplantation: the phase 2 ALYCANTE trial. Nat Med. 2023 Sep 14. Online ahead of print.
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在临床实践中，大约有一半的复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者不适合进行大剂量化疗与自体干细胞移植（HDCT/ASCT）且这些患者的预后通常较差。
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研究达到了主要终点，Axi-cel输注后3个月时研究者评估的CMR为71.0%。研究者评估的最佳ORR与最佳CMR分别为90.3%与79.0%。
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Axi-cel用于二线治疗不适合进行HDCT/ASCT的R/R LBCL患者，缓解率高、缓解持久且具有可接受的安全性。
研究背景
R/R LBCL患者的二线标准治疗方案（SOC）为挽救性免疫化疗后进行HDCT/ASCT。但在临床实践过程中，约有一半的R/R LBCL患者因高龄、合并症等因素不适合进行HDCT/ASCT，且这些患者在挽救性免疫化疗后的预后通常较差[6]。既往ZUMA-7研究已经证实，与SOC相比，Axi-cel在可移植的患者中具有更好的疗效，显著改善了患者的总生存期（OS）：中位随访时间为47.2个月时，Axi-cel组未达到中位OS，而SOC组的中位OS为31.1个月，Axi-cel组的4年OS率高于SOC组（54.6% vs 46.0%）；与此同时，Axi-cel使患者死亡风险降低了27.4%[7]。
ALYCANTE是一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签的临床Ⅱ期研究（NCT04531046），旨在评估Axi-cel在不适合进行HDCT/ASCT的R/R LBCL患者中的疗效和安全性[6]。
研究方法
2021年4月26日至2022年6月16日期间，共纳入62例来自法国18个中心的患者。符合条件的患者定义为一线免疫化疗后难治或12个月内复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）成年患者，包括DLBCL、HGBL以及3bFL。根据医生的评估且符合以下任一标准的患者定义为不适合进行HDCT/ASCT：（1）年龄≥65岁；（2）年龄≥18岁且造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分≥3分；（3）既往接受过ASCT治疗（作为一线巩固治疗）。
患者接受清淋预处理方案为环磷酰胺500mg/㎡/d和氟达拉滨30mg/㎡/d，随后2-7天内进行Axi-cel静脉输注，目标剂量为2×106 个CAR-T细胞/kg体重。
研究主要终点是研究者基于Lugano淋巴瘤疗效评价标准进行评估（以下简称为“研究者评估”）的Axi-cel输注后3个月时的完全代谢缓解（CMR）。研究关键次要终点包括研究者评估的Axi-cel输注后3个月时的客观缓解率（ORR）、研究者评估的Axi-cel输注后6个月时的CMR、以及研究者评估的最佳客观缓解率（bORR）与最佳CMR。CAR-T治疗相关不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等。
研究结果
数据截止至2023年1月19日，62例患者的中位年龄为70.0岁（范围：49.0-81.0岁），15例（24.2%）患者为女性，35例（56.5%）患者的国际预后指数（IPI）评分为≥3分，几乎所有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1分（n=61，98.4%）。年龄≥65岁（n=55，88.7%）、HCT-CI评分≥3分（n=20，32.3%）和/或既往接受过ASCT治疗（n=2，3.2%）的患者均被认为不适合进行HDCT/ASCT。52例患者 (83.9%) 接受了桥接治疗，包括R-GemOx 给药1个周期 (n=25)、2个周期 (n=25) 或3个周期 (n=1)和皮质类固醇（n=9）。在接受桥接治疗的患者中，63.4%对桥接治疗无应答（疾病稳定或疾病进展）（表1）。
表1 患者基线特征
ECOG PS，美国东部肿瘤协作组体能状态评分；IPI，国际预后指数；HCT-CI，造血干细胞移植合并症指数；R-CHOP，利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R-CHOP+X，在R-CHOP治疗方案基础上加用甲氨蝶呤（n=22）、依托泊苷（n=1）或其他研究性化疗药物（n=2）；R-COPADEM，利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松+多柔比星+甲氨蝶呤；ASCT，自体造血干细胞移植；R-GemOx，利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂。
研究达到了主要终点，Axi-cel输注后3个月时研究者评估的CMR为71.0%（95% CI，58.1%-81.8%），ORR为75.8%（95% CI，63.3%-85.8%）；6个月时37例（59.7%）患者仍处于CMR状态（95% CI，46.5%-72.0%）。
研究者评估的最佳ORR与最佳CMR分别为90.3%与79.0%。中心审查小组评估的最佳ORR与最佳CMR分别为91.9%和82.3%（表2）。值得注意的是，在Axi-cel输注后1个月达到部分代谢缓解 (PMR) 的10例患者中，5例患者后续未接受任何额外治疗的情况下在3个月时转为CMR。
表2 根据Lugano淋巴瘤疗效评价标准评估的代谢缓解
此外，中位随访时间为12.0个月时，Axi-cel组的中位无进展生存期（PFS）为11.8个月（95% CI， 8.4%-未达到），12个月PFS率为48.8%（95% CI，34.0%-62.0%）；中位OS未到达，12个月OS率为78.3%（95% CI，64.7%-87.1%）；中位缓解持续时间（DOR）未达到 (图1)。
图1 Axi-cel输注后的PFS、OS与DOR的Kaplan-Meier分析
PFS，无进展生存期；OS，总生存期；DOR，缓解持续时间
Axi-cel同样表现出了可接受的安全性，3-4级CRS或ICANS的发生率分别为8.1%与14.5%。16例（25.8%）患者因CAR-T细胞相关毒副作用转入重症监护病房（ICU）。此外，33例患者发生了任何级别的感染事件，其中最常见的感染为新型冠状病毒感染（COVID-19，n=15）。数据截止时，共有12例患者死亡：5例死于淋巴瘤，1例死因不明，6例死于致命性感染事件（包括2例COVID-19，1例曲霉病，1例毛霉病，1例脓毒症以及1例会阴感染）。
表3 CAR-T治疗相关不良反应
CRS，细胞因子释放综合征；Q，四分位数；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞；ICU，重症监护病房。
研究结论
综上所述，ALYCANTE研究证实了Axi-cel作为不适合进行HDCT/ASCT的R/R LBCL患者的二线治疗，缓解率高且缓解持久。尽管这些不适合进行HDCT/ASCT的患者具有高龄、合并症等高危影响因素，但是Axi-cel仍具有良好的疗效与可接受的安全性。研究表明，Axi-cel作为二线治疗可为不适合进行HDCT/ASCT的患者带来获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.09-28 valid until 2025.09
供稿与审核：临床开发与医学部
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