CAR-T细胞疗法的个体患者旅程涉及几个关键的步骤：从确定患者符合药品适应症（用药指征）开始到白细胞单采、产品制备、产品运输和CAR-T回输。中间疗法（在用药指征确定和CAR-T细胞输注之间应用）的管理和性质在各地存在差异，取决于当地的护理标准。患者可能会在用药指征确定和白细胞单采之间接受肿瘤细胞减灭疗法，以下称为维持治疗。此外，白细胞单采后，在等待CAR-T细胞生产和输注期间，患者可能也会进一步接受其它治疗以降低肿瘤负荷，控制疾病进展，以下称为桥接治疗。

关键注册临床试验和真实世界研究结果表明，CAR-T细胞疗法在治疗一系列晚期B细胞恶性肿瘤方面具有显著疗效。CAR-T细胞治疗在真实世界研究（RWS）中与注册临床试验存在几个重要的不同：1）RWS纳入了不符合注册临床试验入组条件的患者；2）CAR-T产品制备周期存在差异；3）RWS中桥接治疗具有一定的必要性。尽管RWS和注册临床试验的特征存在这些区别，但是CAR-T细胞三线治疗R/R LBCL的真实世界结局与关键注册临床试验一致。真实世界证据表明，不同地区（如欧洲和美国）或接受不同CAR-T细胞产品（如Axicabtagene ciloleucel, Axi-cel和Tislecagenleucel, Tisa-cel）治疗的患者中，其生存结局存在差异^[6]。这些差异背后的产品供应（如白细胞单采至CAR-T细胞输注时间，即静脉-静脉时间）、患者和疾病相关的原因尚不清楚。

本项多中心回顾性观察研究，旨在描述患者的基线特征、中间疗法和使用的CAR-T细胞产品差异，以及其与CAR-T治疗临床结局的相关性^[6]。

纳入2018年1月至2021年8月期间，在美国、德国、西班牙6家中心接受Axi-cel或Tisa-cel进行三线或以上治疗的R/R LBCL患者^[6]。

在治疗过程中的相关时间点评估患者的静态和动态特征：（1）用药指征确定时（通常定义为肿瘤委员会确定患者符合接受CAR-T治疗的资格，或在患者获得CAR-T使用知情同意的首次访视时）；（2）白细胞单采时；（3）清淋预处理前。采用美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）共识标准对细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）进行分级。根据2014 Lugano分类评估缓解情况^[6]。

表1 CAR-T细胞治疗患者的基线人口统计学和临床特征

图1 欧洲和美国患者用药指征确定、白细胞单采和CAR-T细胞输注之间平均时间（天）的时间表

图2 欧洲和美国患者在用药指征确定、白细胞单采和

CAR-T细胞输注之间平均时间间隔

在人口统计学和实验室检测指标特征方面，与美国患者相比，欧洲患者的乳酸脱氢酶 (LDH) 水平在用药指征确定时（中位数，321U/L vs 271U/L；P=0.02）、白细胞单采时（中位数，327U/L vs 268U/L；P=0.007）和清淋预处理前（中位数，302U/L vs 261U/L；P=0.04）均显著较高（图3）。两组患者的C反应蛋白（CRP）水平相当（中位数，1.45mg/dL vs 1.29mg/dL；P=0.72）。此外，欧洲患者的铁蛋白水平在所有研究时间点均显著较高，尤其是在白细胞单采时（中位数，734ng/mL vs 439ng/mL；P=0.004）和清淋预处理时（中位数，675ng/mL vs 425ng/mL；P=0.004）^[6]。

图3 CAR-T治疗指征确定后，患者肿瘤负荷（LDH）、基线炎症（CRP、铁蛋白）的动态特征

在其它基线人口统计学和疾病特征方面，美国患者的中位年龄较高（64岁 vs 62岁；P=0.03）（表1）。美国患者中转化型淋巴瘤更常见 (33% vs 19%)，而欧洲患者存在活动性或中枢神经系统 (CNS) 疾病史更常见（17% vs 7%；P=0.08）。美国患者既往治疗线数更高 (P<0.001)，而欧洲患者既往接受过 ASCT的比例更高 (35% vs 19%；P<0.001)。美国患者更常用Axi-ce治疗（169/199，85%），而欧洲患者更常用Tisa-cel（130/175，74%）。值得注意的是，接受Tisa-cel治疗的患者静脉-静脉间隔更长，并富集了高风险基线特征。以上数据表明，欧洲患者在CAR-T输注前表现出预后不良风险特征，包括CAR-T细胞制备物流延迟、更大的肿瘤体积（表现为替代标志物LDH较高）和更明显的全身性炎症（表现为铁蛋白较高）^[6]。

不同地区的维持治疗和桥接治疗模式也不同

大多数患者接受了用药指征确定和CAR-T输注之间的中间治疗（307/368，83%）。其中89/357例 (25%) 接受维持治疗，296/371例 (80%) 接受桥接治疗。接受中间治疗的患者包括化疗215例 (57%)、免疫治疗27例 (7%)、靶向小分子治疗30例 (8%) 和放疗65例 (17%)。61例患者 (16%) 既未接受维持治疗也未接受桥接治疗。与Axi-cel相比，Tisa-cel治疗的患者更常接受桥接治疗（94% vs 73%；P<0.0001）^[6]。

所有中间治疗的总缓解率为27%，其中含免疫治疗方案的缓解率最高 (38%)，其次是化学免疫治疗 ([CIT]，35%) 和小分子治疗 (28%)。在对CD19 CAR-T细胞治疗产生应答的患者中，多数未接受维持治疗/桥接治疗或对维持治疗/桥接治疗无应答（图4）。在对中间治疗应答的患者中，治疗后血清LDH水平显著较低（0.9倍变化；P<0.001），而对中间治疗无应答患者的血清CRP（1.3倍；P<0.001）和铁蛋白水平（1.2倍；P<0.001）显著较高（图5）^[6]。

欧洲和美国患者中接受维持治疗的患者比例相似 (22% vs 27%；P=0.33)，但欧洲患者接受桥接治疗的比例显著较高 (90% vs 70%；P<0.001)（图6），因此，美国患者中未接受任何中间治疗的比例显著更高（6% vs 26%；P<0.001）^[6]。

两组的维持治疗和桥接治疗策略也不同，美国患者更常使用糖皮质激素 (9% vs 25%；P<0.001)、放疗和小分子治疗（例如布鲁顿酪氨酸蛋白激酶[BTK]或磷脂酰肌醇3-激酶[PI3K]抑制剂），欧洲患者更常使用化疗 (28% vs 13%；P=0.006) 和CIT(66% vs 34%；P<0.001)（图7，图8）。欧洲患者接受维持治疗的缓解率为41%（39例可评估患者），美国患者为8%（24例可评估患者）（P=0.005；图7）；欧洲患者桥接治疗的缓解率也显著较高 (35% vs 19%；P=0.006)（图8）^[6]。

图7 左图：接受维持治疗的患者比例和维持治疗的策略；

右图：可评估患者中，维持治疗的客观缓解率

图8 左图：接受桥接治疗的患者比例和桥接治疗的策略；

右图：可评估患者中，桥接治疗的客观缓解率

欧洲与美国患者的1年NRM率分别为10.7%和4.8%，治疗相关死亡率无显著差异（P=0.31；图11）。不同CAR-T产品的1年NRM率无显著差异（Tisa-cel vs Axi-cel：9.4% vs 6.0%；P=0.91）。欧洲患者的住院时间较长，中位住院天数分别为15天和13天（P<0.001；图12）^[6]。

图11 欧洲和美国患者的NRM曲线（从CAR-T细胞输注计算）

图12 欧洲和美国患者在CAR-T细胞输注后的住院持续时间（天）

疾病和宿主内在差异以及CAR-T产品差异导致欧洲患者的预后较差

无进展生存期（PFS）和总生存期 (OS) 分析结果显示，欧洲患者的生存结局显著较差（图13、14）。欧洲与美国患者的中位PFS分别为3.1个月和9.2个月 (P<0.001)，中位OS分别为10.9个月和未达到 (P<0.001)，欧洲患者PFS 和OS的风险比 (HR) 分别增加1.8（95%Cl：1.4-2.3）和1.9（95%Cl：1.4-2.7）。值得注意的是，直接比较CAR-T细胞产品时生存结局仍存在差异，接受Tisa-cel治疗的患者预后较差，欧洲和美国患者亚组的PFS 以及欧洲患者的OS也存在显著差异（图15、16）。美国患者的最佳总体缓解率 (74%) 高于欧洲患者（62%），完全缓解率分别为58%和38%（图17）^[6]。

图13 欧洲和美国患者的PFS

图14 欧洲和美国患者的OS

图15 基于CAR-T细胞产品，欧洲和美国患者的PFS

图16 基于CAR-T细胞产品，欧洲和美国患者的OS

图17 CAR-T细胞输注后的最佳影像学缓解情况

CAR-T产品使用差异除外，为了解影响患者生存结局差异的其他特定因素，进行了单因素和多因素建模（表2）。单因素Cox回归分析显示，对桥接治疗无应答、血清铁蛋白和CRP升高以及使用Tisa-cel治疗是特定不良预后因素（P<0.001），其他不良风险特征包括ECOG体能状态较差和血清LDH升高（表2）。随后将单因素Cox回归分析中确定的P≤0.1的潜在预后标志物引入多因素Lasso模型中；排除CAR-T产品的使用，旨在确定产品非依赖性风险因素。结果显示，仅桥接治疗无应答（Lasso系数0.35）、清淋时的血清铁蛋白（Lasso系数0.1）和清淋时的血清CRP（Lasso系数0.01）仍为疾病进展的独立风险因素^[6]。

CAR=嵌合抗原受体；CNS=中枢神经系统；CR=完全缓解；CRP=C反应蛋白；ECOG=美国东部肿瘤协作组体能状态；END=结外疾病；H&B=维持和桥接治疗；LDH=乳酸脱氢酶；PD=疾病进展；PFS=无进展生存期；PR=部分缓解；SCT=干细胞移植；SD=稳定疾病；ULN=正常上限值

在低风险患者中Axi-cel与生存结局更佳相关

为了进一步确定受CAR产品影响的患者，基于多因素Lasso模型得出的系数，计算了风险分类评分。HR平衡器=0.35×1（桥接无应答）+0.1×铁蛋白（倍数变化，ULN，log2）+0.01×CRP（倍数变化，ULN，log2）。HR平衡器值越高，表明CAR-T输注后患者生存结局不良风险增加。结果显示，接受Tisa-cel治疗的欧洲患者评分显著较高（图18）^[6]。

图18 基于HR平衡器值，欧洲和美国患者分布

此外，在具有极高风险特征的患者中，PFS无显著差异（P=0.49）（图19）。然而，具有低风险特征的患者中接受Tisa-cel治疗的PFS显著较差（HR，1.9；95%CI：1.2-2.9）。Tisa-cel组患者的中位PFS为7.4个月，Axi-cel组的中位PFS未达到^[6]。

图19 接受Axi-cel或Tisa-cel治疗的低风险（HR平衡器值低）和高风险（HR平衡器值高）患者的PFS

欧洲和美国患者在CAR-T细胞治疗产品和患者特征方面的重要差异导致临床结局的显著差异。研究数据表明，欧洲患者较差的生存结局与较长的白细胞单采至CAR-T细胞输注时间间隔、较高的肿瘤负荷/LDH水平、全身炎症标志物增加以及使用的CAR-T产品（Tisa-cel）相关。未来研究需要考虑患者特征和CAR-T产品制备物流方面的差异，以优化患者选择和CAR-T治疗结局^[6]。

参考文献

1. 张硕, 等. 白血病.淋巴瘤, 2021, 30(10):5.

2. 王方策, 等. 中华内科杂志, 2023,62(6):581-586.

3. 阿基仑赛注射液说明书.

4. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d.

5. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230626133635185.html.

6. Bücklein V, et al.  Hemasphere. 2023 Jul 11;7(8):e907.