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2023-09-15

CAR-T治疗B-NHL的安全性和有效性不受合并自身免疫性风湿性疾病的影响





非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组起源于淋巴结和（或）结外淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等，其中DLBCL最常见[1]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发或难治性B细胞NHL（B-NHL）中取得了突破性进展[2]。


2021年6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）批准阿基仑赛注射液上市。该药品为我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL）[3]。阿基仑赛注射液是复星凯特引进美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）Yescarta（Axi-cel）进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品。2023年6月21日，阿基仑赛注射液二线新适应症上市申请获NMPA正式批准，其适应症为一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL[4]。阿基仑赛注射液二线新适应症在中国的上市，成功推动了中国成人LBCL的治疗新进展，为更多一线免疫化疗无效或复发的患者带来了新希望。












文献导读

Wang J, et al. CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with concurrent B-cell Non-Hodgkin lymphoma and rheumatic autoimmune diseases: a propensity score matching study. Bone Marrow Transplant. 2023 Aug 21. 


  • 对于合并自身免疫性风湿性疾病的B-NHL患者，接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗后的疗效和安全性特征与非合并自身免疫性风湿性疾病的B-NHL患者相似。


  • 在接受CAR-T细胞输注后，合并自身免疫性风湿性疾病的B-NHL患者实现了炎症标志物水平的降低、自身抗体的血清阴性转化以及减少了类固醇和疾病修饰型抗风湿药物的使用，从而实现了对基础风湿疾病更好的生化控制。




研究背景

近年来，靶向CD19的CAR-T疗法的适应症和可用性已大范围扩展。目前，不仅已有多种CAR-T细胞产品获批用于B-NHL，而且这些CAR-T产品也正在研究用于更早期治疗线。靶向CD19的CAR-T细胞疗法已经在B细胞恶性肿瘤之外进行了探索——特别是在B细胞耗竭也可能有益的自身免疫性疾病中。最近的一项研究表明，靶向CD19的CAR-T细胞疗法可诱导难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者达到持久的缓解[5]。


但由于合并自身免疫性疾病的B-NHL患者罕见，CAR-T细胞疗法用于此类患者的疗效和安全性数据较少。本项回顾性研究对电子健康记录（EHR）数据库中的患者健康信息进行分析，纳入了接受商业靶向CD19的CAR-T细胞治疗的合并自身免疫性疾病的B-NHL患者，并将其安全性特征和结局与倾向评分匹配的患者数据进行比较[5]。



研究方法

纳入2019年1月至2023年1月期间接受其中一种CAR-T细胞产品[Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)、Tisagenlecleucel（Tisa-cel）、Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）、Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）]的B-NHL成年患者。若B-NHL患者合并其中一种自身免疫性风湿性疾病：如SLE、类风湿性关节炎（RA）、干燥综合征、风湿性多肌痛（PMR）、强直性脊柱炎（AS）或银屑病，则纳入“自身免疫组”。将未合并上述自身免疫性风湿性疾病的B-NHL患者的基线因素（包括年龄、性别、种族、淋巴瘤类型、CAR-T细胞产品、既往治疗线数、美国东部肿瘤协作组体能状态评分[ECOG PS]、乳酸脱氢酶[LDH]水平和血小板计数），以1:1的比例与“自身免疫组”进行倾向评分匹配后生成“非自身免疫组”[5]。


比较两组的安全性特征，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的严重程度和处理方案。在自身免疫组中探索了CAR-T细胞输注后自身免疫性风湿性疾病的结局，包括生物标志物的变化情况和疾病修饰型抗风湿药物（DMARDs）的使用情况[5]。



研究结果

基线特征

从2019年1月至2023年1月期间接受商业靶向CD19的CAR-T细胞治疗的1363例B-NHL患者中，纳入合并自身免疫性风湿性疾病的B-NHL患者58例（4.3%）。其中，DLBCL是最常见的B-NHL类型，RA是最常见的自身免疫性疾病类型。在基线时，11例（19.0%）患者的类风湿因子（RF）呈阳性，15例（25.9%）患者的抗核抗体（ANA）呈阳性。大多数患者在基线时正在接受DMARDs治疗，包括羟氯喹（17.2%）、甲氨蝶呤（29.3%）、他克莫司（13.8%）和麦考酚酯（10.3%）[5]。在倾向评分匹配后，自身免疫组和非自身免疫组中各确定了58例患者（表1）[5]。


表1 倾向评分匹配后自身免疫组和非自身免疫组中B-NHL患者的基线特征

*对于少于10的患者，数字记为10。**如果在CAR-T细胞输注前3个月内使用，则包括在内。

CAR：嵌合抗原受体、SD：标准差、DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤、FL：滤泡性淋巴瘤、MCL：套细胞淋巴瘤、PS：体能状态、LDH：乳酸脱氢酶、RA：类风湿性关节炎、SLE：系统性红斑狼疮、AS：强直性脊柱炎、PMR：风湿性多肌痛、CRP：C反应蛋白、RF：类风湿因子、ANA：抗核抗体、dsDNA：双链DNA


安全性和管理方案

在2021年1月后接受CAR-T细胞输注的自身免疫组（n=30）和非自身免疫组（n=30）患者中，任何级别（19[63.3%] vs 16[53.3%]，P=0.43）或≥3级CRS（3[10.0%] vs 2[6.7%]，P=0.22）的发生率均无显著差异（表2）[5]。


表2 倾向评分匹配后自身免疫组和非自身免疫组中B-NHL患者的安全性和后续治疗方案

CAR：嵌合抗原受体；CRS：细胞因子释放综合征；ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征；BTK：布鲁顿酪氨酸激酶；HCT：造血细胞移植。*仅包括在2021年1月后接受CAR-T细胞输注的患者。**仅包括在2022年1月后接受CAR-T细胞输注的患者。


对于在2022年1月后接受CAR-T细胞输注的两组匹配患者中（n=17），任何级别（6[35.3%] vs 6[35.3%]，P=1.00）或≥3级ICANS（2[11.8%] vs 1[5.9%]，P=0.55）的发生率均无显著差异。在两组的58例匹配患者中，炎症标志物铁蛋白和C反应蛋白（CRP）的峰值水平在第一周内相似（铁蛋白峰值平均值：[±SD]，2466[±7438]ng/mL vs 2862[±8329]ng/mL，P=0.57；CRP峰值平均值：[±SD]，15.0[±28.7]mg/L vs 9.6[±17.0]mg/L，P=0.32）。两组的铁蛋白水平、中性粒细胞绝对计数（ANC）和血小板计数具有相似的趋势[5]。


在安全性管理方面，两组患者中全身性类固醇、托珠单抗、阿那白滞素和去甲肾上腺素的使用情况相似（图2）。自身免疫组和非自身免疫组分别有5例（8.6%）和3例（5.2%）患者入住重症监护室（ICU）接受治疗[5]。


疾病进展和生存结局

在CAR-T细胞输注后第30天，自身免疫组和非自身免疫组患者的LDH水平无显著差异（平均值[±SD]，289[±130.0]ng/mL vs 339[±258.6]ng/mL，P=0.33）。中位随访328天和280天后，自身免疫组和非自身免疫组的中位至下次治疗或死亡时间（TNT-D）无显著差异（105天 vs 162天；HR，0.97，95%CI：0.60-1.59；P=0.91）。自身免疫组和非自身免疫组的100天死亡率分别为10.3%和12.1%。两组的总生存期（OS）也无显著差异（HR，0.90，95%CI：0.46-1.78，P=0.76）（图1a、1b）[5]。


图1a 接受靶向CD19的CAR-T细胞输注的自身免疫组和非自身免疫组的TNT-D

图1b 接受靶向CD19的CAR-T细胞输注的自身免疫组和非自身免疫组的OS


在单因素和多因素模型中研究了与OS潜在相关的变量。多因素分析显示，仅DLBCL（HR，1.57；95%CI：1.07-2.33）和基线LDH升高（HR，2.39；95%CI：1.88-3.03）与较差的OS显著相关。自身免疫性风湿性疾病与OS无显著相关性（HR，0.85；95%CI：0.76-1.16）[5]。


自身免疫组和非自身免疫组中分别有28例（48.3%）和31例（53.4%）患者接受后续抗肿瘤治疗（P=0.64）（表2）。两组最常见的后续治疗方案是挽救化疗（分别为35.7%和25.8%）[5]。


自身免疫性风湿性疾病的结局

CAR-T细胞输注后6个月，与基线相比，CRP水平显著降低（平均值[±SD]，12.6[±23.8] mg/L vs 31.8[±46.4]mg/L，P=0.03）。第1年内，5例患者保持ANA阳性，1例患者保持RF阳性，无抗dsDNA阳性患者。第1年内，13例（31.0%，95%CI：20.0%-46.5%）患者接受泼尼松治疗，分别有1例和4例重新接受羟氯喹和甲氨蝶呤治疗。继续使用泼尼松和DMARDs的累积发生率如图2所示[5]。


图2a 靶向CD19的CAR-T细胞输注后继续使用泼尼松的累积发生率

图2b 靶向CD19的CAR-T细胞输注后继续使用DMARDs的累积发生率



研究结论

对于合并自身免疫性风湿性疾病的B-NHL患者，在接受靶向CD19的CAR-T细胞治疗后，其疗效和安全性特征与非合并自身免疫性风湿性疾病B-NHL患者相似，且自身免疫性风湿性疾病的生化控制也得到改善[5]。


免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。


审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.09-15 valid until 2025.09



供稿与审核：临床开发与医学部

参考文献

1. 王诗媛, 等. 中华血液学杂志, 2020, 41(5):4.

2. 王方策, 等. 中华内科杂志, 2023,62(6):581-586.

3. 阿基仑赛注射液说明书.

4. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230626133635185.html. 

5. Wang J, et al. Bone Marrow Transplant. 2023 Aug 21.






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