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2024-06-19

EHA新浪潮┃CAR-T疗法治疗LBCL为什么要向一线推进?

2024年6月13日~6月16日欧洲血液学协会大会(EHA)在西班牙马德里举行,作为全球血液学和血液肿瘤领域最重量级的学术舞台之一,来自全球100多个国家的10,000余名专业人士共同探讨了有关血液学的创新理念与临床研究成果。

本届会议上有关CAR-T疗法的探讨是最受瞩目的焦点之一,主题设置为“How will CAR T evolve in the future?”,由CAR-T之父Carl June教授主持讨论,多位专家共同探讨了CAR-T疗法的未来发展方向。小编将挑选其中几篇前沿课题内容与大家共享本次EHA盛宴。

大会主席

Richard W. Vague Professor in Immunotherapy

Director, Center for Cellular Immunotherapies

Director, Parker Institute for Cancer Therapy

University of Pennsylvania

Perelman School of Medicine

3400 Civic Center Blvd

STRC 421 8-123

Philadelphia, PA 19104-5156

cjune@upenn.edu


第一篇来自英国伦敦大学学院(UCL)癌症研究所的Claire Roddie博士发表的题为“Front and centre: Bringing CAR T to first-line (1L) large B-cell lymphoma(前沿和聚焦:CAR-T迈向LBCL一线治疗)”的报告。深入分析和阐述了为什么CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤(LBCL)的应用时机应该向更早期推进。


“临床治愈”的曙光,能否惠及更早期LBCL患者?

CAR-T 细胞疗法改变了R/R LBCL的治疗格局。多中心1/2期ZUMA-1研究评估了Axi-cel在3L+R/R LBCL患者中的疗效,5年随访分析阐明了Axi-cel的长期治愈潜力,5年OS率为42.6%1,2。CAR-T 疗法在3L治疗的成功,也催化了其作为二线治疗选择的探索。3期随机、开放标签、多中心ZUMA-7研究评估了Axi-cel 与 标准治疗(SOC)用于原发难治性或一线治疗后12个月内复发的LBCL患者。研究结果显示中位随访47.2个月,中位OS仍未达到3

与标准治疗相比,Axi-cel在R/R LBCL患者2L和3L+治疗的优越性已得到证实,但CAR-T应用的最佳时机尚未完全确定。2023年美国血液学协会大会(ASH)上报道了一项真实世界研究,比较了2L和3L治疗环境下Axi-cel治疗的疗效、毒性特征和产品动力学。结果显示,Axi-cel在2L治疗的缓解率(P=0.08)和PFS(HR=0.15;P=0.007)均优于3L,毒性特征相似4。这一真实世界证据支持CAR-T疗法的更早期应用。那么,CAR-T疗法是否应该进一步向一线治疗推进,其潜力如何?


多项分析支持CRA-T的更早期应用

Claire Roddie博士从T细胞健康度、肿瘤负荷、免疫抑制微环境、系统性炎症等4方面阐述了影响CAR-T疗效的相关因素,相关结果支持CAR-T疗法在更早期或更少治疗的患者中应用。


1

T细胞健康度


ZUMA-7研究评估了Axi-cel治疗R/R LBCL患者的药代动力学、药效学以及与结局相关的产品和单采因素。结果表明,表达CD 27和CD 28的幼稚T细胞产物表型(CCR 7 + CD 45 RA+)与患者无事件生存期(EFS)改善显著相关5。提示更多幼稚T细胞回输产品与生存改善及更低毒性相关。

与ZUMA-1(n = 100,3L+LBCL患者)相比,来自ZUMA-7(n = 137,2L LBCL患者)单采血的CD27+CD28+幼稚T细胞亚群增加,表明在更早治疗线的患者中采集到富含更多幼稚T细胞表型的可能性更高5


2

肿瘤负荷


Locke FL等评估了ZUMA-1研究中基线肿瘤负荷与CAR-T疗效的相关性。结果表明,治疗前肿瘤负荷(p=0.0259)是CAR-T治疗持久缓解的重要决定因素之一6

Locke FL等还探索性分析了III期ZUMA-7研究中基线代谢肿瘤体积(MTV)与临床结局之间的关系。结果表明,基线MTV小于或等于中位数与接受Axi-cel或标准治疗的二线LBCL患者的临床结局更好相关7

对ZUMA-1研究纳入的R/R LBCL患者分析表明,瘤负荷会随着治疗线数的增加而增加6。这些研究结果提示,在肿瘤负荷低(疾病更早期)进行CAR-T治疗的疗效更好。


3

免疫抑制微环境


Scholler N等分析了ZUMA-1 研究中51例患者治疗前和治疗后肿瘤活检组织的肿瘤微环境(TME),其中免疫特征21(IS21)是一种与T细胞浸润和功能相关的基因表达特征。结果表明,与IS21基因低表达患者相比,IS21基因高表达患者的OS显著更优(P=0.008)8

Locke FL等对ZUMA-1和ZUMA-7研究中纳入的R/R LBCL患者进行了Axi-cel治疗前肿瘤免疫特征(IS21)分析。结果表明,与1L治疗患者相比,2L和3L治疗患者的IS 21表达显著较低(1 L vs 2L,P= 0.004;1L vs 3L,P =0.023)9。随着时间的推移,IS21表达的变化可能与TME中抑制机制的逐渐演变有关。上述免疫抑制微环境分析提示,在TME演变前的疾病更早期,CAR-T治疗疗效更优。


4

系统性炎症


与高肿瘤负荷相关的炎症因子可能对CAR-T细胞扩增和疗效产生影响。Locke FL等探索性分析了ZUMA-1研究中R/R LBCL患者Axi-cel治疗前炎症状态标志物与CAR-T疗效的相关性。结果表明,基线LDH和促炎细胞因子IL-6水平升高与持久缓解率下降相关10

Locke FL等还分析了ZUMA-1研究中R/R LBCL患者Axi-cel治疗前LDH基线值与肿瘤负荷的相关性。结果表明,LDH基线值会随着治疗线数的增加而增高6。上述结果提示,在促炎细胞因子水平升高前的疾病更早期,CAR-T治疗的疗效更优。

综上所述,疾病过程中T细胞健康度、肿瘤负荷、免疫抑制性TME、系统性炎症均可能影响CAR-T扩增和疗效,且相关因素的分析支持在疾病更早期或更少治疗的患者中,因能够采集到更多幼稚T细胞产品、肿瘤负荷低、更宽松的肿瘤微环境、低炎症水平信号而应用CAR-T疗法。


临床数据支持CAR-T疗法的一线应用

多中心、单臂ZUMA-12研究是首个评估CAR-T细胞疗法作为高危LBCL患者一线治疗的前瞻性2期试验。研究纳入伴MYC 和BCL2 和/或BCL6重排 (双打击或三打击),或国际预后指数(IPI)≥3分,及2周期抗CD20单抗和蒽环类药物免疫化疗后中期PET阳性(Deauville评分4/5分)的高危LBCL患者。ZUMA-12研究的更新分析显示,中位随访40.9个月,Axi-cel 表现出高持久缓解率,CR率为86%(95%CI,71-95),ORR为92%(95%CI,78-98)。中位DOR、EFS、PFS 和 OS 均未达到。DOR、EFS、PFS和OS的36个月估计值分别为82%、73%、75%和81%。并且没有新的安全信号12。表明Axi-cel 可能有益于既往接受过较少治疗的一线高危 LBCL 患者。

此外,该研究还发现,与 R/R LBCL 中的 ZUMA-1 研究相比,在 ZUMA-12 中观察到 Axi-cel 产物中 CCR7+CD45RA+ T 细胞的比例更高(35% vs <20%),与 CAR- T细胞的扩增中位峰值更高有关13,14。该数据可能支持,CAR-T 用于具有更健康幼稚 T 细胞(可产生更高质量产品)的初治患者的临床疗效更高。


总结

CAR-T细胞疗法从0到1,从3L+到2L,目前正奋力从后线迈向1L治疗。从T细胞健康度、肿瘤负荷、免疫抑制微环境、系统性炎症等角度分析均支持CAR-T疗法在更早期患者中应用。开创性的ZUMA-12研究表明Axi-cel 可能有益于既往接受过较少治疗的一线高危 LBCL 患者。


参考文献

1. Neelapu SS, et al, Blood 2023; 141:2307-2315.

2. Neelapu SS, et al, N Engl J Med 2017; 377:2531-2544

3. West JR et al, N Engl Med 2023; 389:148-157(incl. suppl)

4. Fridberg G, et al, ASH 2023 (Abstract 4885; poster)

5.Filosto S et al, Blood Cancer Discov 2024; 5:21-23(incl. suppl)

6.Locke FL, et al, Blood Adv. 2020; 4:4898-4911(incl suppl).

7. Locke FL, et al. Blood. 2024 Jun 13;143(24):2464-2473.

8.Scholler N, et al, Nat Med 2022; 28:1872-1882.

9.Locke FL, et al. Nat Med. 2024 Feb;30(2):507-518.

10. Locke FL, et al, Blood Adv 2020; 4:4898-4911.

11. Liu Z, et al, Exp Hematol Oncol 2024; 13:22.

12. Chavez JC, et al.2023 ASH. Abstract 894.

13. Neelapu SS, et al. Nat Med. 2022 Apr;28(4):735-742.

14. Locke FL, et al. Mol Ther. 2017 Jan 4;25(1):285-295.