CAR-T细胞治疗的全程管理之疗效评估
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗在血液肿瘤，尤其是淋巴瘤中取得了优异疗效[1]。奕凯达®（阿基仑赛注射液）是复星凯特引进美国Kite（吉利德科学旗下公司）Yescarta®（Axi-cel）进行技术转移并获授权在中国进行本地化生产的靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品，是中国首个获国家药品监督管理局（NMPA）批准的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者[2]，并获得了CSCO淋巴瘤诊疗指南（2023版）与NCCN B细胞淋巴瘤指南（2023.V3）的双重推荐[3][4]。2022年10月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE，NMPA）公示奕凯达®治疗LBCL二线适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人LBCL”）在中国的上市注册申请被纳入优先审评[5]。期待奕凯达®二线新适应症能够加速获批，让更多中国LBCL患者与家庭获益。
CSCO CAR-T细胞治疗恶性血液病及免疫靶向治疗相关感染管理指南（2022版）建议，细胞回输后1个月进行第一次疗效评价，后续每间隔2~3个月再行疗效评价（表1）[6]。为准确评估并提高CAR-T细胞治疗的疗效，还需要对CAR-T细胞进行动态追踪和监测[7]。
表1 2022CSCO指南：回输后不良反应
监测及疗效评价
*CRP，C-反应蛋白；BNP，脑钠肽；18F-FDG PET/CT，18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描；CNS，中枢神经系统；CT，计算机断层扫描；MRI，核磁共振检查
疗效评价标准
2014年第11届国际淋巴瘤会议根据PET/CT或CT确定了Lugano修订版的淋巴瘤疗效评价标准（表2）[8]，PET-CT或CT 用于评估早期治疗反应，并在治疗结束时确定缓解状态。Lugano修订版（2014）的淋巴瘤疗效评价标准是目前国际公认的淋巴瘤疗效评价标准。
表2 2014版Lugano评效标准
*PET-CT，正电子发射断层显像-计算机断层扫描；CT，计算机断层扫描；5PS，PET-CT 5分法；LDi，病灶最长横向直径；IHC，免疫组化；MRI，磁共振成像；PPD，LDi与垂直于LDi的直径的交叉乘积；SPD，多个病灶的PPD总和；SDi，垂直于LDi的最短直径
*5PS评分为3分：在多数患者中提示标准治疗下预后较好，特别对于中期评估患者。但是，在某些降阶梯治疗的临床试验中，评分为3分被认为治疗效果不佳，需要避免治疗不足
针对接受免疫治疗的患者，Cheson等于2016年再次发布LYRIC标准。LYRIC标准中关于CR、PR的标准与2014年相同，并新增“未确定的缓解（indeterminate response，IR）”情况[9]。出现下述任何一种情况，可考虑为IR：（1）在12周内病灶SPD 增加≥50%（基于6个可测量病灶的SPD）临床无恶化；（2）在治疗后任何时间点SPD增加＜50%，但出现新病灶；治疗中一个或多个病灶PPD≥50%（基于6个可测量病灶的SPD）病灶数量未增多；（3）病灶FDG 摄取增高，病灶本身并未增大[10]。
其它疗效监测方法
CAR-T细胞治疗的其它临床疗效监测方法通常包括淋巴细胞亚群检测、肿瘤活检、分子影像技术等检测方法。
一、外周血淋巴细胞亚群检测
《淋巴细胞亚群检测在血液肿瘤中应用的专家共识》（2023）推荐，患者回输CAR-T细胞后，可通过流式细胞术（FCM）监测外周血中CAR-T细胞的比例和数量，结果报告中一般包括总CAR-T细胞（占淋巴细胞）、CD4+CAR-T细胞（占T淋巴细胞）和CD8+CAR-T细胞（占T淋巴细胞）的比例和数量。有条件的实验室还可开展荧光定量聚合酶链反应法（qRT-PCR）监测CAR-T细胞增殖水平。体内CAR-T细胞增殖水平与疗效显著正相关。此外，该共识同样推荐，同时进行淋巴细胞亚群（TBNK和Treg，表3）检测，低水平的淋巴细胞数（＜0.67×109/L）可能是患者的不良预后因素；有条件的情况下，推荐进行CAR-T细胞的精细亚群分析和长期随访[11]。
表3 通过FCM对外周血中的不同群体的淋巴细胞进行鉴别
*FCM，流式细胞术；TBNK，淋巴细胞亚群中的T细胞、B细胞和NK细胞的统称；Treg，调节性T细胞
对于接受CAR-T治疗的患者，该共识建议连续监测患者CAR-T细胞回输前1天、回输后第4天、第7天、第14天、第28天外周血淋巴细胞亚群变化情况，及治疗后2个月、3个月、6个月随访（图1）[11]。
图1 血液肿瘤淋巴细胞亚群检测与随访路径图
二、活检
肿瘤活检同样可用于监测CAR-T细胞治疗的临床疗效。一项Scholler N.等人发表的研究，通过观察接受Axi-cel治疗的复发或难治性漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者治疗前后的活检结果，来评估肿瘤微环境（TME）与CAR-T细胞治疗之间的关系。结果表明，CAR-T细胞治疗后，TME中T细胞衰竭与CAR-T细胞持久性的降低有关。对CAR-T细胞治疗有应答的患者在治疗后几周内TME迅速发生变化（T细胞相关标记物上调、B细胞相关标志物快速下调），根据治疗后2周内TME变化可区分有应答者和无应答者[12]。
目前液体活检可用于检测恶性肿瘤、确定治疗方案和监测治疗反应[13]。Zhou L.等人对接受CAR-T治疗的DLBCL患者通过液体活检进行了ctDNA动态监测。结果表明，ctDNA可以方便、无创地辅助判断患者疗效，基线ctDNA的突变数量也可以提示患者的整体预后情况。连续ctDNA监测可用于监测疾病状态与预测预后情况，给患者带去更多获益可能[14]。
三、分子影像技术
分子影像技术可以使CAR-T体内分布过程可视化，实现实时、动态监测细胞在体内分布、增殖和迁移等过程，从而对患者的疗效和风险做出预估和评估（表4）[15]。
表4 分子影像技术在CAR-T细胞治疗中的应用
*SPECT，单光子发射计算机断层显像；PET，正电子发射断层显像；hNIS，人钠碘转运蛋白；HSV1-tk，单纯疱疹病毒1型胸苷激酶
总结
CAR-T细胞治疗作为新型肿瘤免疫疗法，已取得了突破性进展，为许多患者带来了希望。相信随着对CAR-T细胞治疗深入了解与技术快速发展，能够更加准确评估和预测CAR-T细胞治疗的疗效与临床风险，进一步推动CAR-T细胞治疗的应用，为更多患者和家庭带来获益。
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审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2023.05-19 valid until 2025.05
供稿与审核：临床开发部
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