【EHA ＆ ICML】Axi-cel作为不适合移植LBCL患者的二线治疗：LYSA Ⅱ期研究ALYCANTE的最终分析
2023年6月，全球两大血液领域国际学术盛会相继而来。第28届欧洲血液学协会年会（EHA2023）于6月8日至11日在德国法兰克福以线上线下相结合的形式召开，EHA每年有来自100多个国家的10000余名专业人士参会，世界一流的血液学专家齐聚一堂，分享血液领域最前沿的科学研究以及临床研究成果[1]；第17届恶性淋巴瘤国际会议（17-ICML）于6月13日至17日在瑞士卢加诺举行，汇集来自全球的医生和科学家代表，分享与讨论有关淋巴瘤最新研究成果[2]。
大B细胞淋巴瘤（LBCL）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤[3]，大约有40%左右的LBCL患者在一线治疗后出现复发或耐药，进展为复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）[4]。近年来，靶向CD19的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了突破性进展[5]。
阿基仑赛注射液是复星凯特从美国Kite Pharma引进Axicabtagene Ciloleucel（简称Axi-cel）技术，并获授权在中国进行本地化生产的自体靶向CD19 CAR-T细胞治疗药品。Axi-cel分别于2022年4月和10月，获得美国食品药品监督管理局（FDA）[6]和欧洲药品管理局（EMA）[7]批准用于R/R LBCL的二线治疗；2022年10月，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA，CDE）公示阿基仑赛注射液LBCL二线适应症（用于“一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤”）的中国上市注册申请被纳入优先审评[8]。
摘要编号：EHA-S233, ICML-97
英文标题：Axicabtagene Ciloleucel as Second-line Therapy for Large B-cell Lymphoma In Transplant-ineligible Patients: Final Analysis of Alycante, A Phase 2 Lysa Study
中文标题：Axi-cel作为不适合移植的大B细胞淋巴瘤患者的二线治疗：LYSA Ⅱ期研究ALYCANTE的最终分析[9][10]
研究背景
经一线治疗后且无法行大剂量化疗（HDCT）和自体造血干细胞移植（ASCT）的复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者预后较差，治疗方案有限。在Ⅲ期研究ZUMA-7 中，Axi-cel作为适合移植患者的二线治疗的疗效优于标准治疗（SOC）的疗效，显著改善患者总生存期（OS）：Axi-cel组未达到中位总生存期（OS），SOC组的中位OS为31.1个月；Axi-cel组的4年OS率高于SOC组（54.6% vs 46.0%）；患者死亡风险降低27.4%[11]。
本研究是一项多中心、单臂、开放标签、Ⅱ期研究（NCT04531046），其目的是：在接受一线治疗因年龄和/或合并症而不适合接受HDCT/ASCT的R/R LBCL患者中，评估其接受Axi-cel治疗的疗效和安全性。
研究方法
2021年4月26日至2022年6月15日期间，共纳入62例患者。研究设计见图1。符合条件的患者定义为一线免疫化疗后难治或12个月内复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）成年患者，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、3B级滤泡性淋巴瘤（FL）。根据医生的评估和至少以下标准之一认定不适合移植：（1）年龄≥65岁；或（2）年龄≥18岁且造血细胞移植特异性合并症指数（HCT-CI）评分≥3；或（3）年龄≥18岁且既往接受过ASCT治疗（作为一线巩固治疗）。
患者接受清淋预处理方案为环磷酰胺500/mg/㎡/d和氟达拉滨30/mg/㎡/d。
根据美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）分级系统对细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）进行分级。主要终点是基于研究者评估的Axi-cel输注后3个月时的完全代谢缓解（CMR）。
图1 研究方案设计
研究结果
数据截至2023年1月19日，62例患者接受了Axi-cel输注（表1）。中位随访时间为12个月（范围，2.1-17.9个月）。女性患者占75.8%（47/62），中位年龄为70岁（范围，49-81岁；≥65岁的患者占88.7%），既往接受过ASCT治疗的患者占3.2%（2/62），HCT-CI评分≥3的患者占32.3%（20/62），一线治疗难治的患者占54.8%（34/62）。52例（83.9%）患者接受了桥接化疗，其中51例患者接受过R-GEMOX治疗方案（R-GEMOX方案：利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）。总体而言，不适合ASCT的原因包括年龄≥65岁、HCT-CI评分≥3、或既往接受过ASCT治疗。
表1 基线特征
该研究达到了其主要终点。Axi-cel输注后3个月时研究者评估的CMR为71%（95% CI:58.05%,81.80%），6个月时59.7%（37/62）的患者仍处于CMR状态。
3个月时Axi-cel组研究者评估的客观缓解率（ORR）为75.8%，完全缓解（CR）率为71.0%；中心评估的最佳客观缓解率（bORR）为91.9%，最佳完全缓解率（bCRR）为82.3%。
早期缓解评估显示，Axi-cel输注后第14天，61.1%（33/54）的患者PET-CT呈阴性，48.1%（25/52）的患者未检测到ctDNA。
Axi-cel组的中位无事件生存期（EFS）为12.3个月，12个月EFS率为51.2%（95% CI：38.3%-62.8%）；中位无进展生存期（PFS）为11.8个月，12个月PFS率为48.8%（95% CI：34.0%-62.0%）；中位OS未到达，12个月OS率为78.3%（95% CI：64.7%-87.1%）（图2）。
图2 EFS、PFS与OS生存图
Axi-cel组的CRS发生率为93.5%，3-4级CRS发生率为8.1%；ICANS发生率为51.6%，3-4级ICANS发生率为14.5%。16例（25.8%）患 者入住ICU，非复发死亡率（NMR）为9.7%（ 6/62）（表2）。数据截止时，共有12例患者死亡：5例死于淋巴瘤，6例死于致命性不良事件（感染），1例死于未知原因。
表2 特别关注的不良事件
研究结论
II期ALYCANTE研究证实了Axi-cel作为不适合HDCT/ASCT的LBCL患者的二线治疗的可行性，Axi-cel具有较高的缓解率，缓解持久且安全性良好。ALYCANTE研究结果作为ZUMA-7研究结果的重要补充，支持Axi-cel二线用于更广泛的R/R LBCL患者人群。无论患者是否符合移植条件，Axi-cel均可作为R/R LBCL患者的二线治疗疗法。
免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。
审批编号NP-NHL-Axi-Cel-2023.06-13 valid until 2025.06
供稿与审核：临床开发与医学部
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